Nature Communications:新的成像技术揭示了细胞死亡前的爆发活动

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研究微小细胞的运动并非易事。对于染色质,包含在我们基因组中的DNA,RNA和蛋白质大分子组,运动是其作为我们的基因如何表达或抑制的调节器的积极作用的组成部分。

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了解大分子运动至关重要,但科学家们对此知之甚少,西北大学生物医学工程学教授沃尔特迪尔斯科特说。部分原因是因为我们缺乏观察这些过程的工具技术。

超过400亿个毛细血管 – 微小的毛发状血管 –
的任务是将氧气和营养物质输送到人体的远端。尽管它们对基本功能和新陈代谢的数量和巨大的重要性,但对它们的内在运作知之甚少。

现在,由Backman领导的McCormick工程学院的一个研究小组开发了一种新的光学技术来研究细胞的运动,而不使用标记或染料来跟踪它们。这种创新方法还揭示了一种未被发现的现象,可能在细胞死亡的早期阶段发挥作用。

现在,西北大学的一个团队开发了一种新工具,可以对通过这些微小血管的血流进行成像,从而深入了解人体循环系统的这一中心部分。光谱对比光学相干断层扫描血管造影(SC-OCTA)是一种3D成像技术,可以检测毛细血管组织的细微变化,以便早期诊断疾病。

该团队的见解于4月10日在NatureCommunications杂志上发表。该论文的标题是基于多模态干涉的纳米级结构成像和大分子运动揭示紫外诱导的细胞发作。

一直在推动对越来越小的血管成像,并提供更全面,更实用的信息,领导这项研究的瓦迪姆巴克曼说。现在我们甚至可以看到最小的毛细血管并测量血流量,氧合作用和代谢率。该论文于上周发表在Light:Science
and Applications杂志上。

虽然科学家们目前可以使用分子染料或标签跟踪细胞的运动,但这种做法存在局限性。染料是有毒的,并且在最终杀死它们之前改变细胞的行为。标签附着在细胞上,可能有毒或导致光漂白,并可警告它们标记的分子的运动。

Backman是西北麦考密克工程学院的Walter Dill
Scott生物医学工程教授。他是西北大学Robert H.
Lurie综合癌症中心的癌症和物理科学研究项目的联合负责人。

这项名为dual-PWS的新技术不含标签,可以在不使用染料的情况下成像和测量大分子运动。基于Backman先前创建的定量成像技术),该平台利用来自反向散射光的干涉和图案变化来监测细胞的大分子结构及其动态运动。

研究人员和医生长期以来能够通过多普勒超声检查主要静脉和动脉内部,多普勒超声使用高频声波来测量血流。但是这种见解并没有给出循环系统的全貌。与静脉和动脉不同,毛细血管负责氧气交换,或将氧气输送到全身的器官和组织,同时将二氧化碳排出。低血氧可引起轻微问题,例如头痛等严重问题,如心力衰竭。

像一个基因的转录或受损蛋白质修复这样的关键过程需要在高度紧凑的复杂环境中同时运动许多分子,Backman实验室的博士生兼该研究的第一作者ScottGladstein说。作为一种能够测量活细胞内细胞内结构和大分子动力学的成像平台,对结构小至20nm的灵敏度具有毫秒级的时间分辨率,双PWS平台特别适合我们研究这些过程。

你可以通过动脉获得很大的血液流动,如果没有正确的微血管,仍然绝对没有血液向组织输送氧气,巴克曼说。氧气交换对身体所做的一切都很重要。但许多关于微脉管系统发生的问题都没有得到解答,因为没有工具可以研究它们。现在我们可以解决这个问题了。

研究人员通过研究体外真核细胞染色质的纳米级结构和动态变化来应用双PWS平台。利用紫外线诱导细胞死亡,研究小组测量了细胞染色质的运动方式。

SC-OCTA是一种有价值的诊断工具,Backman实验室的研究生兼该研究的第一作者James
Winkelmann补充道。我们现在可以检测到毛细血管组织的改变,这在从癌症到心血管疾病的各种病症中都很明显。早期发现这些疾病有可能挽救生命。关于微脉管系统发生的事情的许多问题都没有得到解决,因为没有工具可以研究它们。现在我们可以解决这个问题。

有意义的是,随着细胞即将死亡,它们的动力会减弱,巴克曼说。活细胞中存在的促进运动有助于表达基因并改变它们对刺激作出反应的表达。我们期待这一点。

  • 生物医学工程师瓦迪姆巴克曼

研究人员没想到的是第一次目睹生物现象。Backman说,细胞在衰变期间达到不归点,即使细胞损伤的来源停止,细胞也无法自我修复到正常状态。使用双PWS平台,研究人员观察到,就在这个转折点之前,细胞的基因组突然快速,瞬间运动,细胞的不同部分似乎随机移动。

研究人员由于血管的微观尺寸而难以窥视毛细血管内部。毛细管的直径仅为5-10微米

我们测试的每一个注定死亡的细胞经历了这种阵发性的混蛋。它们都不会在它发生后恢复到可行的状态,负责西北大学新的物理基因组学和工程中心的Backman说。

  • 如此之小,以至于红血细胞必须以单一文件的形式流过

该团队尚不清楚为何或如何发生称为细胞发作的现象。Backman最初想知道这种运动是否可能是由于离子进入细胞,但这样的过程需要花费太长时间。细胞结构的不协调运动发生在毫秒之内。

.SC-OCTA通过结合使用传统光学相干断层扫描技术观察各种可见光波长或色谱的光谱来工作。
(OCT),类似于超声,除了使用光波而不是声波。像雷达一样,OCT精确定位感兴趣的组织,然后光谱学表征它。

生物学中没有任何东西可以快速移动,巴克曼说。他补充说,他的实验室成员对结果感到非常惊讶,他们开玩笑说这种现象可以解释为中间人离开牢房,这是星球大战电影中力量的化学体现。

SC-OCTA与传统成像相比具有许多优点:它不依赖于注入的染料来对比或有害辐射。许多类型的成像仅在感兴趣的区域移动时才起作用(例如,超声波只能在流动时对血液成像)或完全静止。SC-OCTA可以清楚地了解两者。这使它能够使停滞的血液或移动的器官成像,例如跳动的心脏。

虽然细胞发作仍然是一个谜,但Backman认为该研究小组的研究结果强调了研究活细胞大分子行为的重要性。研究人员对染色质的了解越多,他们就越有可能有一天能够调节基因表达,这可能会改变人们对癌症和老年痴呆症等疾病的治疗方式。

它可以测量血液流动而不管它有多快,所以运动不是问题,巴克曼说。SC-OCTA对非流动血液成像的独特能力也可以成为蓬勃发展的类器官领域的宝贵工具,研究器官如何发展和应对疾病,Winkelmann说。我很高兴开始探索所有的应用程序。

你能想象的每一个生物过程都涉及某种大分子重排,巴克曼说。随着我们扩大研究范围,我不禁怀疑,’接下来我们会发现什么?’

新技术的唯一限制是它的成像深度不能超过1毫米。与超声波相比,这可能看起来很浅,超声波可以看到表面下方几厘米。Backman说这可以通过将工具放在内窥镜探头的末端来解决。通过将其插入体内,该工具可以对器官进行近距离成像。这是他的实验室正在进行的工作。

西北工程公司的GuillermoAmeer,DanielWilliamsHale生物医学工程教授和IgalSzleifer,ChristinaEnroth-Cugell生物医学工程教授也为这项研究做出了贡献。

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