id=”hi-170688″>第四节 胆汁酸代谢

利胆药为促进胆汁分泌或促进胆囊排空的药物。

肝细胞分泌的胆汁具有双重功能:一是作为消化液,促进脂类的消化和吸收,二是作为排泄液,将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠腔,随粪便排出体外。胆汁酸是胆汁的主要成分,具有重要生理功能。

【出处】

去氢胆酸

一、胆汁酸的种类

出自《名医别录》。

去氢胆酸可增加胆汁的分泌,使胆汁变稀。对脂肪的消化吸收也有促进作用。临床用于胆囊及胆道功能失调,胆汁淤滞,阻止胆道止行性感染,也可用于排除胆结石。对胆道完全梗阻及严重肝肾功能减退者禁用。

正常人胆汁中的胆汁酸(bileacid)按结构可分为两大类:一类为游离型胆汁酸,包括胆酸(cholic
acid)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxy
cholicacid)和少量的石胆酸(litho chalic
acid):另一类是上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物、称结合型胆汁酸。主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸,牛磺胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸等。一般结合型胆汁酸水溶性较游离型大,PK值降低,这种结合使胆汁酸盐更稳定,在酸或Ca2+存在时不易沉淀出来。

【拼音名】Jī Dǎn

熊脱氧胆酸

表11-2 正常人肝胆汁与胆囊胆汁的组成成分比较

【英文名】Chicken gallbladder

熊脱氧胆酸可减少普通胆酸和胆固醇吸收,抑制胆固醇合成与分泌,从而降低胆汁中胆固醇含量,不仅可阻止胆石形成,长期应用还可促胆石溶解。对胆色素结石、混合性结石无效。对胆囊炎、胆道炎也有治疗作用。

肝胆汁胆囊胆汁%胆汁%胆汁水9786总固体314胆汁酸盐1.939.14胆固醇0.060.26无机盐0.840.65粘蛋白和色素0.532.98

【来源】

从来源上分类可分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。肝细胞内,以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸,包括胆酸和鹅脱氧胆酸。初级胆汁酸在肠道中受细菌作用,进行7-α脱羟作用生成的胆汁酸,称为次级胆汁酸(secondary
bile acid),包括脱氧胆酸和石胆酸。各种胆汁酸的结构如图11-3所示。

药材基源:为雉科动物家鸡的胆囊。

图11-3 各种游离胆汁酸的结构

拉丁植物动物矿物名:Gallus gallus domesticus Brisson

胆酸和鹅脱氧胆酸都是含24个碳原子的胆烷酸衍生物。两者结构上的差别只是含羟基数不同,胆酸含有3个羟基(3α、7α、12α),而鹅脱氧胆酸含2个羟基(3α、7α)。次级胆汁酸脱氧胆酸和石胆酸结构特点是C-7位上无羟基。

采收和储藏:宰鸡时剖腹取出内脏,摘下胆囊,烘干备用,或取、胆汁鲜用。

二、初级胆汁酸的生成

【原形态】家鸡,家禽。嘴短而坚,略呈圆锥状,上嘴稍弯曲。鼻孔裂状,被有鳞状瓣。眼有瞬膜。头上有肉冠,喉部两侧有肉垂,通常呈褐红色;肉冠以雄者为高大,雌者低小;肉垂亦以雄者为大。翼短;羽色雌、雄不同,雄者羽色较美,有长而鲜丽的尾羽;雌者尾羽甚短。足健壮,跗、跖及趾均被有鳞板;趾4,前3趾,后1趾,后趾短小,位略高,雄者跗跖部后方有距。

胆汁酸由胆固醇转变而来,这也是胆固醇排泄的重要途径之一。肝细胞内由胆固醇转变为初级胆汁酸的过程很复杂,需经过多步酶促反应完成。归纳起来有以下几种变化:(图11-4,5,6)。

【生境分布】

图11-4 结合型初级胆汁酸的生成

生态环境:家鸡因饲养杂交的关系,口种繁多,形体大小及毛色不一。食物主要为植物的种子、果实及昆虫等。雄鸡善啼。

图11-5 两种结合胆汁酸的结构

资源分布:全国各地均有饲养。

图11-6 游离型初级胆汁酸的生成

【化学成份】鸡胆汁含4种胆汁酸(bile acid):鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic
acid)80%,胆酸(cholic acid)17%,别胆酸(allocholic
acid)5%,均与牛磺酸(taurine)结合,3β,7α-二羟基-Δ4,5-胆烯酸(3β,7α-dihydroxy-4,5-diene-cholic
acid),3α-羟基-7酮基胆烷酸(3α-hydroxy-7-oxocholanic acid)。

(1)羟化,是最主要的变化。首先在7α-羟化酶催化下,胆固醇转变为7α-羟胆固醇,然后再转变成鹅脱氧胆酸或胆酸,后者的生成还需要在12位上进行羟化。

【药理作用】

(2)侧链氧化断裂生成含24个碳的胆烷酰CoA和一分子丙酰CoA(需ATP和辅酶A)。

1.利胆作用
动物胆汁的重要作用是促进胆汁分泌,鸡胆汁的主要成分鹅脱氧胆酸(CDCA)也能增加胆汁和胆盐的分泌。给猴每日口服CDCA150mg,除增加胆汁及腿酸盐的分泌外,也使磷脂类及胆固醇分泌增加,对具有正常胆汁酸池的恒河猴,使胆固醇在胆汁中的溶解度降低;给麻醉犬与胆管疾犬静注CDCA,也使胆汁和胆盐分泌增加。CDCA可使猪胆管末端的Oddi’S括约肌松弛,促进胆汁排入十二指肠;用保留有Oddi’S括约肌的猪总胆管标本试验,CpeA松弛该括约肌的作用强于胆酸、熊脱氧胆酸和脱氢胆,而不及脱氧肪酸。另有报道,口服CDCA后胆汁中胆汁酸成分明显改变,CDCA由正常的约40%增至
80%以上,腿酸(CA)及脱氧胆酸(DCA)相应降低,而然脱氧胆酸(UDCA)和石胆酸(LCA)略有增加。

(3)胆固醇的3-β-羟基差向异构化,转变为3-α-羟基。

2.溶胆石作用
CDCA是一种胆固醇系胆结石溶解剂,能改变胆汁中胆汁酸的构成,增大体内胆汁贮存,减少肝的胆固醇合成和分泌,使胆汁中胆固醇浓度显着降低,使胆石形成率降低,同时又使胆汁中胆固醇去饱和,从而使已形成的胆石逐渐溶解,缩小,以至消失。体外试验,CDCA与纯胆固醇小球或固醇结石于缓冲液中孵育,通过混合胶粒(mixed-mecelle)形成,而使小球或胆固醇结石表面溶解。用猴实验,CDCA能增加胆汁库,即(胆汁酸十卵磷脂)/(胆固醇)的比值,而提高胆汁溶解胆固醇的能力,并能减少胆固醇合成和增加胆汁分泌量。胆石症患者口服CDCA使肝脏β-羟-β-甲戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶的活力降低,而使胆固醇合成减少。

(4)加水,水解下辅酶A分别形成胆酸与鹅脱氧胆酸。胆酰CoA和鹅脱氧胆酰CoA也可与甘氨酸或牛磺酸结合,生成结合型胆汁酸。

3.对消化系统的作用胆汁可乳化不溶于水的脂肪,利于胰脂肪酶对脂肪的消化,促进脂肪消化产物和脂溶性维生素(A、D、K、E)的吸收,
CA、CDCA等胆汁酸也能增强胰脂肪酶的活性。在小鼠小肠,鹅脱氧胆酸盐能对抗乙酸胆碱所致痉挛,其ID50为
6.3
×10-5g/ml,强于胆酸盐,而不及脱氧胆酸盐和熊脱氧胆酸盐。麻醉犬结肠灌注CDCA,能减少水和电解质的吸收。人口服CDCA能减少食欲,并易致腹泻,从而导致体重减轻。

上述反应中,第一步(7α-羟化)是限速步骤,7α-羟化酶是限速酶。该酶属微粒体加单氧酶系,需细胞色素P450及NADPH、NADPH-细胞色素P450还原酶及一种磷脂参与反应。7α-羟化酶受终产物椀ㄖ?岬姆蠢∫种啤R虼巳舨捎媚承┐胧?如口服阴离子交换树脂消胆胺)减少肠道胆汁酸的重吸收,则可促进胆汁酸的生成,从而降低血清胆固醇。此外,维生素C对此羟化反应有促进作用。

4.对呼吸系统的作用
鸡胆汁37.5ml/kg灌胃,对氨雾所致小鼠咳嗽有明显镇咳作用,其效强于猪和羊胆汁。鸡胆汁的主要成分CDCA的镇咳作用更显着。鸡胆汁50ml/kg灌胃,小鼠酚红法试验证明有显着祛痰作用,其效强于羊和猪胆汁;鹅脱氧胆酸钠的作用更显着。鹅脱氧腿酸钠
0.15g/kg灌胃,能抑制组胺喷雾所致豚鼠的哮喘发作,表明鸡胆汁有平喘作用。

甲状腺素能通过激活侧链氧化酶系,促进肝细胞初级胆汁酸的合成。所以甲状腺机能亢进病人的血清胆固醇浓度常偏低,而甲状腺机能低下病人血清胆固醇含量则偏高。

5.其他作用用狗实验证明,CDCA有抗高血压

三、次级胆汁酸的生成及胆汁酸的肠肝循环

|<< << < 1;)
2
>
>>
>>|

随胆汁流入肠腔的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收的同时,在小肠下段及大肠受肠道细菌作用,一部分被水解、脱去7α?羟基,转变为次级胆汁酸。(图11-7)在合成次级胆汁酸的过程,可产生少量熊脱氧胆酸,它和鹅脱氧胆酸均具有溶解胆结石的作用。

图11-7 次级胆汁酸的生成

肠道中的各种胆汁酸平均有95%被肠壁重吸收,其余的随粪便排出。胆汁酸的重吸收主要有两种方式:①结合型胆汁酸在回肠部位主动重吸收。②游离型胆汁酸在小肠各部及大肠被动重吸收。胆汁酸的重吸收主要依靠主动重吸收方式。石胆酸主要以游离型存在,故大部分不被吸收而排出。正常人每日从粪便排出的胆汁酸约0.4-0.6克。

图11-8 胆汁酸的肠肝循环

由肠道重吸收的胆汁酸(包括初级和次级胆汁酸;结合型和游离型胆汁酸)均由门静脉进入肝脏,在肝脏中游离型胆汁酸再转变为结合型胆汁酸,再随胆汁排入肠腔。此过程称为“胆汁酸的肠肝循环”(enterohepatic
circulation of bileacid),(图11-8)。

胆汁酸肠肝循环的生理意义在于使有限的胆汁酸重复利用,促进脂类的消化与吸收。正常人体肝脏内胆汁酸池不过3-5克,而维持脂类物质消化吸收,需要肝脏每天合成16-32克,依靠胆汁酸的肠肝循环可弥补胆汁酸的合成不足。每次饭后可以进行2-4次肠肝循环,使有限的胆汁酸池能够发挥最大限度的乳化作用,以维持脂类食物消化吸收的正常进行。若肠肝循环被破坏,如腹泻或回肠大部切除,则胆汁酸不能重复利用。此时,一方面影响脂类的消化吸收,另一方面胆汁中胆固醇含量相对增高,处于饱和状态,极易形成胆固醇结石。

四、胆汁酸的生理功能

胆汁酸分子内既含有亲水性的羟基及羧基或磺酸基,又含有疏水性烃核和甲基。亲水基团均为α型,而甲基为β型,两类不同性质的基团恰位于环戊烷多氢菲核的两侧,使胆汁酸构型上具有亲水和疏水的两个侧面(图11-9)。使胆汁酸具有较强的界面活性,能降低油水两相间的表面张力,促进脂类乳化。同时扩大脂肪和脂肪酶的接触面,加速脂类的消化。

图11-9 甘氨胆酸的立体构型

胆汁酸还具有防止胆石生成的作用,胆固醇难溶于水,须掺入卵磷脂-胆汁酸盐微团中,使胆固醇通过胆固醇通过胆道运送到小肠而不致析出。胆汁中胆固醇的溶解度与胆汁酸盐,卵磷脂与胆固醇的相对比例有关。如胆汁酸及卵磷脂与胆固醇比值降低,则可使胆固醇过饱合而以结晶形式析出形成胆石。不同胆汁酸对结石形成的作用不同,鹅脱氧胆酸可使胆固醇结石溶解,而胆酸及脱氧胆酸则无此作用。临床常用鹅脱氧脱酸及熊脱氧胆酸治疗胆固醇结石。?

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注