新甫京娱乐appid=”hi-178499″>第二节 功能性子宫出血

卵巢分泌的雌激素主要是雌二醇。从孕妇尿提出的雌酮和雌三醇等,多为雌二醇的代谢产物。雌二醇是传统的雌激素类药物,近年来以雌二醇为母体,人工合成许多高效的衍生物,如炔雌醇、炔雌醚及戊酸雌二醇等。此外,也曾合成一些结构较简单的具有雌激素样作用的制剂,如已烯雌酚,它虽非甾体,但据其立体结构也可将它看作为断裂的甾体结构。

一、种类及制剂

功能性子宫出血,简称功血,是一种常见的妇科疾病。是指异常的子宫出血,经诊查后未发现有全身及生殖器官器质性病变,而是由于神经内分泌系统功能失调所致。常表现为月经周期不规律、经量过多、经期延长或不规则出血。根据排卵与否,通常将功血分为无排卵型及排卵型两大类,前者最为多见,约占80~90%,主要发生在青春期及更年期,后者多见于生育期妇女。

天然雌激素如雌二醇可经消化道吸收,但易在肝破坏,故口服效果远较注射为差。在血液中大部分与性激素结合球蛋白结合,也可与白蛋白非特异性地结合。部分以葡萄糖醛酸及硫酸结合的形式从肾脏排出,也有部分从胆道排泄并形成肝肠循环。人工合成的炔雌醇、炔雌醚或已烯雌酚等在肝内破坏较慢,口服效果好,作用较持久。油溶液制剂或与脂肪酸化合成酯,作肌内注射,可以延缓吸收,延长其作用时间。炔雌醚在体内可贮存于脂肪组织中,口服一剂作用可维持7~10天。

天然雌激素
为雌二醇、雌酮及雌三醇,由卵巢、胎盘及肾上腺皮质分泌。临床上多用雌二醇,其作用强,吸收快,但效果短暂,脂化后可延长作用时间,雌三醇活性很弱。

一、临床类型与特征

1.对未成年女性,雌激素能促使女性第二性征和性器官发育成熟。如子宫发育、乳腺腺管增生及脂肪分布变化等。

合成雌激素 有半合成及完全合成两种。

无排卵型功血

2.对成年妇女,除保持女性性征外,并参与形成月经周期。它使子宫内膜增殖变厚,并在黄体酮的协同作用下,使子宫内膜进而转变为分泌期状态,提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。同时使阴道上皮增生,浅表层细胞发生角化。

1.半合成雌激素
由甾体雌激素衍生而来,常用作口服避孕药,如炔雌醇,其效力为已烯雌酚的20倍,另有炔雌甲醚和炔雌醇一环戊醚两种。

正常月经周期有赖于中枢神经系统控制,下丘脑-垂体-卵巢性腺轴系统的相互调节及制约。任何内外因素干扰了性腺轴的正常调节,均可导致功血。

3.较大剂量时,可作用于下丘脑-垂体系统,抑制GnRH的分泌,发挥抗排卵作用。并能抑制乳汁分泌,是在乳腺水平干扰催乳素的作用所致。此外还有对抗雄激素的作用。

2.合成雌激素
为非甾体类雌激素,有已烯雌酚、已烷雌酚及氯三芳乙烯等。常用已烯雌酚及炔雌醇口服及苯甲酸雌二醇肌注。

青春期功血是以性腺轴的功能与调节不完善为主要原因。由于下丘脑周期中枢延迟成熟,仅有下丘脑持续中枢发挥作用,其结果使垂体分泌FSH多于LH,FSH的分泌使卵泡发育,发育中的卵泡分泌雌激素,但垂体对雌激素的正反馈刺激缺乏反应,使月经中期无LH高峰出现,故无排卵发生。长期大量雌激素作用,使子宫内膜过度增生,而发生无排卵型功血。尤其在精神紧张、过度劳累或因其他因素影响下,更易引起功血发生。更年期功血主要因卵巢功能衰退,性激素对下丘脑及垂体的正反馈作用消失,垂体分泌FSH及LH增高,缺乏LH中期高峰,不能排卵,子宫内膜发生增生过长而引起无排卵型功血。

4.在代谢方面,有轻度水、钠潴留作用。能增加骨骼钙盐沉积,加速骨骺闭合。大剂量可使甘油三酯和磷脂升高而胆固醇降低,也使糖耐量降低。尚有促进凝血作用。

二、药理作用

无排卵型功血的临床特点:因为无排卵,故无黄体形成,体内亦无孕酮分泌。雌激素水平随着卵泡的发育及萎缩而增减。当雌激素水平不断增多时,子宫内膜继续增生,这时不发生出血,而当体内雌激素水平突然下降时,可发生撤退性出血。临床表现可能闭经一段时间后发生出血,出血亦可为无规律性,量的多少与持续及间隔时间均不定,有的仅表现经量增多、经期延长。大量出血时,可造成严重贫血。由于雌激素刺激,子宫可稍大,质较软,宫颈口松,宫颈粘液透明、量多,可呈不同程度的羊齿状结晶,或不典型结晶。基础体温单相型。子宫内膜活检多为单纯性或囊性增生,偶可见腺瘤样或不典型增生。有时也可呈萎缩性变。孕激素测定停留在增殖期的基础水平。

1.绝经期综合征绝经期综合征是更年期妇女因雌激素分泌减少,而垂体促性腺激素分泌增多,造成内分泌平衡失调的现象。雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌从而减轻各种症状。绝经期和老年性骨质疏松症可用雌激素与雄激素合并治疗。

对生殖器的作用
促进生殖器官生长发育,使阴道上皮增厚角化及子宫内膜增殖。雌三醇对内膜影响较小,对外阴、阴道和宫颈,有一定作用。

排卵型功血

除绝经期综合征外,老年性阴道炎及女阴干枯症等,局部用药也能奏效。

对丘脑下部及垂体的作用
能起正、负反馈作用,小剂量连续应用起兴奋作用,使分泌促性腺激素,促进卵巢功能恢复;大剂量则抑制卵泡发育及排卵,但卵巢中如有即将成熟的卵泡,在月经中期使用一次大剂量雌激素,可能兴奋丘脑下部“周期中枢”使LH出现高峰,诱发排卵。

多发生在生育年龄的妇女,也有时出现在更年期。可分为黄体功能不全和黄体萎缩不全两种。

2.卵巢功能不全和闭经原发性或继发性卵巢功能低下患者以雌激素替代治疗,可促进外生殖器、子宫及第二性征的发育。与孕激素类合用,可产生人工月经周期。

对水、盐代谢的影响
有轻度潴留作用,故易引起水肿。对心、肾疾病患者应慎用。

1.黄体功能不全

3.功能性子宫出血可用雌激素促进子宫内膜增生,修复出血创面,也可适当配伍孕激素,以调整月经周期。

消化道反应 恶心、呕吐较常见,口服比肌注更易发生。

可因排卵前雌激素分泌不足,致黄体发育不良而过早萎缩。黄体发育不全时,则分泌功能欠佳,使孕酮分泌量不足。临床表现有规律的月经周期,但周期缩短,或经前数日即有少量出血,经血量可无变化。经前期子宫内膜活检可见腺体分泌不良或不均。间质水肿不明显。基础体温双相型,但上升缓慢,黄体期较正常短,一般在10天左右。由于孕期不足,往往形成不孕或早期流产。

4.乳房胀痛部分妇女停止授乳后可发生乳房胀痛,可用大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌,克服胀痛,俗称回奶。由于此时垂体分泌的催乳素并不减少,故认为大剂量雌激素类抑制泌乳主要是在乳腺水平干扰催乳素的作用。

致癌作用
子宫内膜癌或乳腺癌,雌激素可加速其生长。妊娠早期较长时间使用人工合成雌激素,所生女孩可能在年轻时即出现原发性阴道或宫颈腺癌,因此孕妇忌用。

2.黄体萎缩不全

5.晚期乳腺癌绝经五年以上的乳腺癌可用雌激素制剂治疗,缓解率可达40%左右。但绝经期以前的患者禁用,因这时反可能促进肿瘤的生长。

三、临床应用

黄体发育多良好,功能可因黄体未能及时全面萎缩而持续过久。孕酮量分泌不足,但分泌时间延长,此时子宫内膜不规则脱落,出血时间延长,经血量增加,但月经间隔时间仍多正常,在经期第2、3天量多,以后淋漓不净可长达十余日。如在月经第5、6天取内膜,仍见有分泌反应,可为诊断依据之一。基础体温双相型,常在排卵后缓慢上升,上升幅度偏低,且升高后维持时间不长,以后缓慢下降。

6.前列腺癌大剂量雌激素类可使症状改善,肿瘤病灶退化。这是其抑制垂体促性腺激素分泌,使睾丸萎缩而抑制雄激素的产生所致,也有抗雄激素的作用参与。

常用雌激素的临床应用

二、鉴别诊断

7.痤疮青春期痤疮是由于雄激素分泌过多所致,故可用雌激素类治疗。

药名适应症剂量及用法作用机理已烯雌酚青春期无排卵功血,多用于萎缩型内膜1~2mg,3/日,口服,血止或显著减少后,每3天减原量1/3,直至维持量1~2gml/日,血止后续用20日促使内膜短期内修复创面、止血,维持一段时间后停药,停药后可出现撤药性出血闭经0.5~1mg/日,口服20日促使内膜增生,停药后撤药性出血原发性痛经1mg
1/日,
口服20日抑制丘胸下部、垂体,从而抑制卵巢排卵,减少内膜分泌PGF2a人工周期序贯疗法同上调整“性腺轴”功能闭经,子宫发育欠佳0.125~0.25mg
1/日,口服20~22日刺激促性腺激素分泌,促进卵巢功能更年期综合症同上补充卵巢功能衰退雌激素之不足老年性阴道炎0.125~0.25mg
1/日,口服10~20日阴道上皮增生,酸度增加,不利于致病细胞生长产后回奶5mg
3/日,口服10~20日直接作用于乳腺,抑制其分泌老年性阴道炎0.25~0.5mg
1/日,每晚塞入阴道,7~10次使阴道上皮增生,酸度提高,增加对致病菌的抵抗力炔雌醇同已烯雌酚按已烯雌酚量的1/10至1/20服用同己烯雌酚服用短效避孕药出现少量出血0.005~0.025mg
1/日,自出血时起,至周期末促进内膜创面修复苯雌甲二酸醇口服雌激素反应重,或需迅速止血者按已烯雌酚的1/2~1/3量肌注不经肠道吸收雌三醇更年期综合症1mg
1/日,口服15~22日同己烯雌酚老年性阴道炎同上同上老年性阴道炎5mg
1/日,每晚塞入阴道,10次同上同上雌三醇1mg、氯霉素100mg、鱼肝油10ml局部涂用,1/日,5~10次同上

功能性子宫出血病需与下列情况相鉴别:

8.避孕

全身性疾病 血液病、高血压、肝病及甲状腺功能低下等。

1.常见恶心、食欲不振,早晨较多见。如从小剂量开始,逐渐增加剂量可减轻反应;反应发生后减少剂量也可减轻反应;注射剂此种反应较轻。

妊娠有关的出血性疾病
对生育年龄的已婚妇女,如发生子宫出血,应首先考虑异常妊娠,如流产、宫外孕、葡萄胎等。如继发于产后或流产后,需考虑胎盘残留、胎盘息肉、子宫复旧不全、子宫内膜炎、绒毛膜癌等。

2.长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血,故有子宫出血倾向者及子宫内膜炎患者慎用。

生殖器肿瘤
常见的子宫器质性疾病如子宫内膜息肉、子宫肌癌;如在绝经后发生子宫出血,有可能为子宫内膜腺癌。此外卵巢功能性肿瘤,如颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤等也可导致子宫出血。

3.肿瘤患者不用。本药在肝灭活,并可能引起胆汁郁积性黄疸,故肝功能不良者慎用。

生殖器炎症
宫腔感染、子宫内膜功能层的再生受到阻碍,造成出血量多而持久;流产后子宫内膜炎、慢性子宫内膜炎、宫颈息肉等亦常有出血,需与功血鉴别。

二、抗雌激素类药氯米芬

性激素类药物应用不当。

氯米芬为三苯乙烯衍生物,与已烯雌酚的化学结构相似。

三、治疗

本品有较弱的雌激素活性,能与雌激素受体结合,发挥竞争性拮抗雌激素的作用。它能促进人的垂体前叶分泌促性腺激素,从而诱使排卵;这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体,从而消除雌二醇的负反馈性抑制。用于不孕症和闭经,乳房纤维囊性疾病和晚期乳癌等。连续服用大剂量可引起卵巢肥大,故卵巢囊肿患者禁用。

无排卵型功血

由于失血,患者体质多较差伴贫血,故应注意改善全身状况。失血严重时应予以输血,对不同年龄的患者治疗上应有所不同。对青春期妇女以止血及调整月经周期为主,促使卵巢功能的恢复及排卵。对更年期妇女主要是在止血后,设法调整月经周期,防止出血过多过频,使能顺利渡过此期而进入绝经期。

若出血严重、年龄较大的妇女,应立即刮宫将异常的内膜刮除,多能迅速止血,继之以激素等治疗,刮除物需作病检。青春期功血未婚妇女需作刮宫时应慎重,尽可能保守治疗。

另外可用止血药物,如安络血、止血敏、仙鹤草素、抗血纤溶芳酸、止血环酸及凝血质等。

血止后患者情况仍虚弱、头晕、贫血严重者,可用中药归脾汤加减,滋补心、脾。同时口服铁剂,以提高体质,增加血色素,必要时输血。

1.青春期功血的治疗

⑴止血

目前已广泛使用性激素止血。通过性激素作用,使内膜生长修复或使其全部脱落后修复而止血。出血时间较长、量较多者,用药时间应延长,一般需20天左右,效果可更好。停药后数日内,可出现少量撤药性出血,应于用药前对患者说明,以后用雌-孕激素序贯疗法或联合用药等方法以调整月经周期。

①孕激素止血
孕激素止血适用于患者体内已有一定雌激素水平,此时加上孕激素的作用,可使子宫内膜发生分泌期变化而完全脱落,其止血作用发生在撤药性出血之后。

对出血时间不长、失血不多者,可每天肌注黄体酮10~20mg,连用3~5天,也可试服人工合成的炔诺酮5~10mg、甲地孕酮8~12mg或安宫黄体酮10~16mg,连服5天,多能止血。停药后3~5天内膜脱落,形成少量撤药性出血,5~7天可净。

出血时间长、出血量多者,需加大剂量及延长服药时间,从血止或基本上止血后算起,应继续服药20天。可在4~6小时口服以下药物:炔诺酮5~7.5mg、甲地孕酮8mg、或安宫黄体酮8~10mg。用药4~6次后,流血应明显减少,并在48~72小时内止血。血止后应渐减量,可每3天约减原用量的1/3,至直维持量,即炔诺酮每天约2.5mg、甲地孕酮4mg或安宫黄体酮4~6mg,维持到血止后15~20天左右。在服用上述药物时,应同时服用已烯雌酚0.25~0.5mg,每晚一次。

如果大剂量孕激素在48~72小时内不能止血,应考虑可能因雌激素水平过低,影响孕激素发挥作用,可试注射苯甲酸雌二醇2~4mg,每日2次,待血止后渐减量到每日口服已烯雌酚约0.5mg,最后与孕激素同时停药。如仍不能止血,应做诊刮并送病检,以达到迅速止血及除外其他病变的目的。

②雌激素治疗
可用于出血时间较长、量少和体内雌激素水平不足者,补充后以促使内膜修复,达到止血目的。由于剂量较大,对下丘脑及垂体均有抑制作用,故不宜长期连续使用。剂量亦需按出血量多少决定,一般用已烯雌酚1~2mg,每日服2~3次,有效者于2~5内止血,血止或明显减少后,每3天约减原量的1/3。当减至每天0.5mg时,可继续服用8天后停药。在停药前5天,每天肌注黄体酮10~20mg,共5天,停药后产生撤药性出血,以后再按调整周期方法处理。口服上述大剂量已烯雌酚时,可同时服用维生素B6、B1,以减少呕吐等反应,有时因严重反应不能口服时,可改用针剂注射,如苯甲酸雌二醇2~3mg肌注,以后逐渐减量,然后以口服已烯雌酚1mg维持,至血止后15~20天,停药前5天肌注黄体酮10~20mg,停药后撤药性出血,再行调整周期治疗。

③雌激素、孕激素合剂止血
可用口服避孕药Ⅰ号或Ⅱ号,每天4次,每次1片,常能在2天内止血。血止后,将剂量逐渐减至每天1片,总疗程共20~22天,停药后2~3天产生撤药性出血。

⑵调整月经周期

2.更年期功血的治疗

止血原理同青春期患者。孕激素可使子宫内膜呈分泌期改变后脱落止血。出血不多者,每日用黄体酮10~20mg,多能在2~3天内止血。出血时间长,失血多,应延长治疗时间,可口服较大量人工合成孕激素,止血后逐渐减量,方法同前述。

另可用雄激素治疗。雄激素可使子宫内膜增生情况好转;可产生负反馈而抑制下丘脑功能,使ESH、LH分泌减少,从而使卵巢雌激素分泌减少;有增强子宫肌肉及子宫血管张力的作用;减轻盆腔充血,减少出血量。此外还有促进蛋白合成作用,从而改善患者全身情况。但雄激素一般不能单独用以止血,可和雌激素或孕激素联合应用,以弥补单一用药的缺陷及增强疗效,有时还可减少撤药性出血。用法是月经血量多时,可每日肌注丙酸睾丸酮25~50mg,连用3天。

亦有人对某些患者单独连续使用睾酮以抑制卵巢功能使之进入绝经期。用法为:舌下含服甲基睾丸素5mg,每日2次,或口服10mg,每日一次,连服20天,停10天再继续同法治疗,可连用3~6个月。此法较简便,无撤药性出血,但有高血压及心血管疾病或肝功损害者慎用。雄激素每月总量不超过300mg,以免产生副作用,如毛发增多、痤疮、声音嘶哑等。

若治疗多时无效或长期治疗及观察有困难者,或≥55岁患者,均可考虑手术切除子宫。

排卵型功血 一般排卵型功血患者,往往不致有严重出血而影响身体健康。

1.黄体功能不全
小剂量雄激素有兴奋垂体分泌促性腺激素、促使卵泡发育,从而改善黄体功能作用。可于周期第5天开始,每晚口服已烯雌酚0.125~0.25mg,连服20天,另用孕激素补充体内之不足,在月经周期第20天起,每天肌注黄体酮10~20mg,共5~7天。

除用孕激素外,还可给绒毛膜促性腺激素治疗。目的是要促进黄体发育,增进黄体分泌功能。可在月经周期15~17天开始,或在基础体温上升后2~3日起,每日或隔日肌注hCG500~1000IU,共5次。

治疗过程中,可加服维生素C、E,对治疗黄体功能不全有一定效果。

2.黄体萎缩不全
治疗方法尚不够满意,刮宫止血有一定效果,以后在每个周期的第21~25天,肌注黄体酮10~20mg共5次,或口服安宫黄体酮8~10mg,每日一次,于月经周期第18天开始,连服10天。这样可使子宫内膜完全剥脱。或试服避孕药抑制排卵3个周期,停药后观察疗效。

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