新甫京棋牌27m盘点|2019胃癌研究进展

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近期,转移性胃腺癌、胃食管结合部癌的患者迎来了好消息。

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FDA批准了trifluridine/tipiracil复合制剂,用于已经接受过多种治疗的转移性胃癌患者,具体来说,是那些至少接受过2线化疗的成人患者,治疗包括氟嘧啶、铂类药物、紫杉烷或伊立替康。如果适合HER2/neu靶向疗法,也要接受过靶向治疗。

据世界卫生组织通报,胃癌2018年造成全球783,000人死亡,是全球第六大常见癌症。在我国,胃癌仅次于肺癌和乳腺癌,位居癌症发病率第三位。国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗规范》数据表示,我国每年新发胃癌患者有近50万人,相当于每天有近1400人被确诊。面对胃癌威胁,全球的医生和研究者们一直在努力抗击,并取得了累累硕果,本文将汇总并梳理2019年度胃癌领域研究大进展!

这一药物的批准给这些患者带来新的希望。

一、化疗药物研究

从名字可以看出,这种复合制剂由两种药物组成,一种是trifluridine,一种是tipiracil。后者的作用是保持trifluridine在血液中的浓度,而trifluridine则能渗入癌细胞DNA中,干扰其DNA合成,抑制癌细胞增殖。

TAS研究——晚期胃癌二线化疗研究

这个药物还有个更广为人知的名字,叫做TAS-102,2015年时已经被批准用于晚期难治性结直肠癌的治疗。

TAS-102是一种口服细胞毒抗肿瘤药物,2019年2月美国FDA批准其用于后线治疗成人转移性胃癌或胃食管交界处腺癌,并且美国国立综合癌症网络胃癌临床实践指南将TAS-102列为转移性胃癌后线治疗的标准方案。

这次获批治疗胃癌,是基于三期TAGS试验的数据,试验结果已发表于柳叶刀肿瘤学杂志上。

全球110个医院参与开展研究,共507名胃腺癌和胃食管交界患者,随机2:1分配至TAS-102实验组和安慰剂组。研究表明,TAS-102实验组患者的OS率明显高于安慰剂组,TAS-102实验组在有效率和疾病控制率方面也显著高于安慰剂组。但TAS-102在无进展生存期方面的改善较不明显,实验组为2个月,安慰剂组为1.8个月,结果存在统计学意义。

试验纳入507名不可手术的、转移性的胃腺癌患者,分成两组,一组是TAS-102治疗,一组是安慰剂治疗。

TAGS研究总生存期曲线图

结果显示,TAS-102组的中位总生存期为5.7个月,而安慰剂组只有3.6个月。在12个月时,TAS-102组有21%的患者仍生存,安慰剂组只有13%。

2019年ASCO大会上发布了4项TAGS的相关研究:

TAS-102组有1人肿瘤完全消失,12人肿瘤缩小,115人疾病稳定没有恶化,疾病控制率达44%;而安慰剂组的疾病控制率只有14%。

  1. TAS-102能很好地维持mGC/mGEJC患者的生活质量

  2. TAS-102对高龄患者安全有效

  3. TAS-102对mGEJC患者安全有效Abs4038. TFTD对mGEJC患者安全有效

  4. TAS-102在mGC/mGEJC和mCRC中显示出一致的安全性及耐受性

与安慰剂相比,TAS-102将既往接受过多种治疗的患者的死亡风险降低了约1/3。

TAS-102治疗晚期胃癌的Ⅱ期研究:

在安全性方面,TAS-102最常见的是中性粒细胞减少和贫血;安慰剂组主要是腹痛和健康状况下降。另外,两组都有1例治疗相关死亡。

研究表明,TAS-102对疾病控制率65.5%,中位无疾病进展生存时间为2.9个月,中位总生存时间为8.7个月。转移性胃癌后线治疗药物一直属于十分匮乏的状态,TAS研究在转移性胃癌领域取得的突破为转移性胃癌后线治疗增添了有价值的临床治疗选择。

对于这类接受过多种治疗的胃癌患者,我们本已无法再提供其他治疗,但是这个试验的数据告诉我们,我们还可以延长这类患者的生存期,并且显著提高疾病控制率,英国皇家马斯登癌症中心的DavidCunningham评价道。

SOX-GC研究—替代SP研究

SOX方案即S-1联合奥沙利铂,由奥沙利铂替代顺铂的治疗效果更具优势,尤其对于弥漫型胃癌患者来说,SOX方案安全性及耐受性更好,并且延长了患者的生存期。

2019年ASCO大会上,徐瑞华教授报告了“S-1联合奥沙利铂对比S-1联合顺铂作为晚期弥漫型或混合型胃/胃食管连接腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究”的结果。

研究设计

576名晚期弥漫型或混合型胃/胃食管交界处腺癌患者参与研究,随机以1:1的比例分为两组,即S-1联合奥沙利铂组或S-1联合顺铂组。

研究表明,SOX组和SP组患者的OS分别为13个月和11.8个月,PFS分别为5.7个月和4.9个月,TTF分别为5.2个月和4.7个月,SOX组患者情况优于SP组。并且SOX组患者的发热、贫血、恶心呕吐、食欲下降等不良反应发生率低于SP组,其总体毒性更小,但是SOX组≤2级感觉神经毒性和肝功能异常的发生率高于SP组。

SOX方案或可成为治疗晚期弥漫型或混合型胃/胃食管交界处腺癌患者的标准一线治疗方案。

老年患者减量化疗研究

目前大部分胃癌的研究使用70岁之内的研究对象,但是70岁以上的人群占整体发病群体的30%~50%,对于老年人群该如何制定治疗方案?标准方案、减少药物种类或者降低药物剂量的三种选择哪一个更适合老年群体呢?

2014~2017年,英国的61个癌症中心514例患者参与随机实验。研究者在既往的pick-the-winner研究中对比了EOX
vs XELOX vs Cap单药方案,发现XELOX方案最优,于是以选用该方案进行了研究。

研究对象选择高龄或体弱的的晚期胃和食管癌患者,他们不适合接受EOX治疗,但可以接受XELOX方案治疗,将患者随机以1:1:1分配至剂量A组,B组或C组,第9周时进行OUT评分。结果显示,B组PFS非劣效于A组,C组PFS也非劣效于A组。C组的不良反应发生率最低,OUT也优于A组和B组。

研究表明,C组的患者遭受的毒性更低且预后更佳,在分析患者年龄、身体状态和PS后,发现即使是年轻,体质较好和PS偏优的患者,也并没有通过高剂量得到更好的治疗效果。

二、免疫治疗研究

Keynote-062研究

一直以来,关于胃癌一线PD-1/L1单抗联合化疗的研究热度高居不下,其中KEYNOTE-059的队列2)和队列3研究取得了显著的成效。研究发现队列2的实验组患者,其客观缓解率和疾病控制率分别达到60%和92%。其中PD-L1阳性患者ORR
达68.8%,PD-L1阴性患者ORR
达37.5%。所有研究对象的中位肿瘤缓解持续时间4.6个月、中位无疾病进展期为6.6个月,中位总生存期为13.8个月。在队列3中,PD-L1阳性患者ORR为26%,DCR为36%,77%的患者肿瘤靶病灶有缩小,中位PFS为3.3个月,中位OS为20.7个月。

由于KEYNOTE-059取得了令人激动的结果,因此研究人员开展了一项针对不可手术切除的晚期胃癌的III期临床研究KEYNOTE-062。KEYNOTE-062研究对象选取了局部晚期、不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌,HER2阴性,PD-L1
CPS≥1。

患者随机1:1:1分配:

P组:接受帕博利珠单抗单药 200mg q3w;

P+C组:帕博利珠单抗 200mg q3w联合化疗;

C组:安慰剂+化疗组。

KEYNOTE-062的临床试验结果表明,帕博利珠单抗或化疗能够给PD-L1+胃癌/胃-食管交界处癌患者带来总生存期获益,帕博利珠单抗vs
化疗显示非劣效,达临床终点;但帕博利珠单抗联合化疗 vs
化疗,患者PFS/OS并无显著性差异,未达到临床终点。

2019
ASCO公布了主要数据结果,在CPS≥1的患者中,P组对比C组的中位OS分别为10.6 vs
11.1个月(HR=0.91;95%CI
0.69~1.18;P=0.162),研究达到既定的非劣效性条件。亚组分析显示,各个亚组中,P组均非劣效于C组。进一步分析CPS≥10的患者中,P组显著优于C组,HR
0.69。

MSI-H subgroup研究

2019
ESMO会议上,报道了KEYNOTE-062研究中MSI-H状态对疗效的影响,选取50例MSI-H患者,其中有32例为CPS≥10分者。

帕博利珠单抗对化疗的研究结果表明,非MSI-H人群的数据几乎等同于总体人群数据,对于接受胃癌的一线治疗的MSI-H晚期人群来说,帕博利珠单抗优于化疗十分明显,患者OS的HR分别为0.29和0.21,特别强调的是几乎无生存曲线的交叉现象,虽然实验样本量不大,该研究仍充分证明了MSI-H人群是胃癌免疫治疗的优势人群。

帕博利珠单抗+化疗对比化疗研究显示,帕博利珠单抗联合化疗结果同样优于单纯化疗,OS的HR分别为0.37和0.26;帕博利珠单抗+化疗的ORR也有了明显提高,可达64.7%。

但值得注意的是,在初期治疗的前6个月阶段里,MSI-H患者出现两条交叉的生存曲线,帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗的总实验群体以及帕博利珠单抗对比化疗的MSI-H人群中并未出现该情况。因此即便是MSI-H人群,治疗是增加化疗也可能出现减少生存获益的情况。

总体研究表明:对于晚期胃癌的MSI-H人群,一线帕博利珠单抗治疗无论单药还是联合化疗,生存获益均优于单纯化疗,且单药获益更加明显。

REGONIVO研究

REGONIVO研究是规模比较小的Ib期研究,主要研究对象是胃癌和肠癌患者,研究选取2线及以上治疗失败的两种癌症患者各25例,选取的患者均属于比较特殊、多线治疗失败或者现有治疗效果差的情况。

研究初期为确定瑞戈非尼的合适剂量,采用3+3方式,包括80 mg、120 mg和160 mg
3个剂量组,周期为连续使用3周+休药1周,PD-1抗体3 mg/kg,2周一次。

初期探索研究表明,160
mg瑞戈非尼的单药标准剂量在药物联合使用时毒副作用较大,最终研究推荐剂量为120
mg,整个治疗过程中药物耐受性较好,但部分患者由于出现3级皮疹,因此剂量改为80
mg,最终接受瑞戈非尼120 mg和80
mg剂量的患者各接近一半,PD-1抗体剂量在治疗过程中未做调整。

瑞戈非尼不同剂量人群治疗反应情况

REGONIVO研究效疗引起广泛关注,因为所有患者的客观反应率达到40%,研究的初步结果表明,瑞戈非尼联合PD-1抗体治疗时,在瑞戈非尼80
~120
mg剂量范围内,安全性和疗效均较好,为PD-1免疫治疗的进一步研究提供了新的思路和方向。

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