美国晚期肺癌病人能活多久 至少6年

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晚期肺癌能活多久?这是很多人关注的一个问题。晚期肺癌病人能活多长时间,这和肺癌的类型,以及治疗的方式等因素密切相关。非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型,而晚期非小细胞肺癌中,EGFR和ALK这两种基因突变类型是出现率最高的。

非小细胞肺癌(NSCLC)中有较大比例的患者在整个治疗过程中会出现脑转移,如果不进行治疗,平均生存时间1-2个月。而且非小细胞肺癌脑转移患者预后非常不好,成为治疗难点。靶向治疗药物和PD1免疫治疗抗体是目前公认的针对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的有效药物,但在出现脑转患者的治疗中,还是让数据来证明下它们的效果。

先看一项临床试验结果:2019年6月3日,在新近结束的ASCO大会上,一项关于晚期非小细胞肺癌,经免疫治疗5年后的随访数据公布,帕博利珠单抗用于初治或经治晚期非小细胞肺癌可以带来长期的生存获益,尤其是在PD-L1≥50%的晚期初治非小细胞肺癌患者中,5年生存率更是达到了29.6%,所有患者的5年生存率至少为15%以上。

在美国,EGFR和ALK型晚期非小细胞肺癌病人能活多久呢?

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这项试验是基于免疫治疗的KEYNOTE-001研究,也是KEYNOTE系列的首个临床研究。

EGFR型晚期非小细胞肺癌能活多久?

PD1免疫治疗抗体对脑转移的非小细胞肺癌患者的疗效

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2018年12月15日发表在《ClinicalCancerResearch》上的一项研究分析了在美国MD安德森癌症中心和莫菲特癌症中心研究所接受奥西替尼治疗的118名EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者。

纳武单抗Opdivo(Nivolumab):二线治疗,5名晚期NSCLC患者,2名男性,4名有吸烟史,PS0-2,3名腺癌,1名鳞癌,1名病理不确定,全部EGFR和ALK阴性,2名KRAS突变。5名患者均有脑实质转移,其中2名有脑膜转移,无症状,都未经激素或局部治疗。1名完全缓解,1名脑膜转移部分缓解,起效时间为5周和9周,无进展时间为24周+和28周+。1名脑膜转移稳定10周。躯体疗效与脑部疗效高度一致。没有发现3级以上副作用。

近些年,肺癌领域的治疗发生了巨大变化,除了传统的化疗、放疗以外,精准靶向治疗得到了长足进展,新药的不断研发上市让人眼花缭乱,而免疫治疗的问世,更是颠覆了传统的治疗观念,第一次把开发人体自身的免疫力用在了肿瘤治疗上,不管是临床试验结果,还是现实世界中的病例,都让人看到了惊喜的效果。

该研究显示,这些晚期非小细胞肺癌患者被确诊后,经过规范的治疗,中位总生存期可以达到71.9个月,也就是接近6年。什么是中位总生存期?就是有一半的试验对象能活过71.9个月。

派姆单抗Keytruda(Pembrolizumab):二线治疗,18名晚期NSCLC患者,PD-L1阳性,均有脑转移(直径5mm-20mm,无症状,未经激素或局部治疗)。10
mg/kg IV Keytruda
每2周直至进展(这个给药剂量大大超过标准用药的剂量)。6名脑转移部分缓解,客观有效率33%,另外有9名患者死亡,中位生存时间为7.7个月。严重副作用有4级高血钾,3级结肠炎,3级肺炎,3级乏力和2级肾损伤各1名。

以非小细胞肺癌为例,在靶向和免疫治疗问世前,接受标准化疗的患者5年生存率仅为5.5%,绝大多数患者会在1-2年内死亡,而靶向治疗和免疫治疗问世后,把晚期肺癌的生存期一再延长,可选的治疗药物也越来越多,超过5年生存期的患者也在大幅攀升。

作为对比的是,根据临床研究结果,使用一代或二代EGFR靶向药治疗,患者的总生存期是19~28个月,远远少于本次研究的71.9个月。

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那么本次研究中的晚期肺癌病人是怎么治疗的呢?

Opdivo 100mg/14900RMB 40mg/6280RMB Keytruda 100mg/27200RMB

接下来就看一看,近些年肺癌领域的治疗进展。

奥希替尼+其他治疗方法

从这些有限数据可知,PD1/PD-L1免疫治疗抗体对非小细胞肺癌患者脑转移和骨转移有一定疗效,但并不特别有效。

一、靶向治疗

这些患者95%既往接受过一代或二代EGFR靶向药治疗,其中78%是接受特罗凯治疗。

常见肺癌靶向药物对脑转移的非小细胞肺癌患者疗效

1、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

疾病出现进展后,他们最先接受的是奥西替尼治疗。

新甫京棋牌27m,EGFR-TKIs

自从2004
年发现了EGFR的存在以后,以此入手来治疗非小细胞肺癌就成了国内外重点的研究对象。
2005年,可逆性的酪氨酸激酶抑剂吉非替尼问世,临床证实对具有19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变的非小细胞肺癌患者效果良好,也从此拉开了肺癌靶向治疗的大幕。

在奥西替尼耐药后又继续接受了其他治疗,包括:

在一项II期临床研究中,患者为EGFR突变高发的人群,总体客观有效率在32%-89%之间,中位无进展生存期在6.6-23.2个月,中位总生存期在12.9个月-21.9个月。

研究发现,癌症的发生是因为正常细胞的某个基因片段出现了变异,导致细胞自动活化,从而无限的分裂、增殖,这个增殖活化的突变基因片段,就是靶向治疗攻击的靶点,以此研制出来的药物就是靶向药物。

大多数患者在疾病进展后继续奥西替尼治疗并部分接受了姑息性放疗

吉非替尼(易瑞沙)单药治疗EGFR突变的肺腺癌伴脑转移患者的总体客观有效率为87.8%,中位颅内无进展生存期为14.5个月,中位总生存期为21.9个月。

当然,癌细胞增殖的靶点非常复杂,并非单一的某个点,EGFR就是人类发现的第一个癌细胞增殖的靶点,也是临床最常见的基因突变位点,据统计,在东方人种,女性不吸烟的肺腺癌患者中,存在EGFR突变位点的超过了60%。目前发现的其它其它突变位点还有:ALK、ROS1、HER2、BRAF、RET、AKT等。

一名患者将贝伐单抗加入到治疗方案中

如果用吉非替尼治疗,到下一次放疗的时间,能够平均延长放疗时间间隔约17.9个月。EGFR19号突变的患者比EGFR
21号L858R突变的患者预后更好。

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两名患者出现C797S突变,接受奥西替尼和一代EGFR靶向药治疗

厄洛替尼(特罗凯)二线治疗无症状的非小细胞肺癌脑转移的中位颅内中位无进展生存期为10.13个月,中位总是生存期为18.9个月。

以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼为代表的靶向药物并称为第一代EGFR-TKI,对存在EGFR突变基因靶点的非小细胞肺癌患者效果良好,单纯口服药物就能把病情控制8-12个月。

一名患者接受易瑞沙治疗

埃克替尼(凯美纳)治疗合并脑转移的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者,中位头颅内无进展生存期为10个月;6个月头颅内疾病无恶化率为72.0%,头颅内总体客观有效率67.1%

第二代EGFR-TKI,以阿法替尼、达克替尼为代表,是一种不可逆性的酪氨酸激酶抑制剂,从目前的数据来看,二代的疗效要好于第一代,但毒副作用较一代偏大,在一定程度上限制了二代药物的发展。

一名患者接受特罗凯治疗

除了以上三种一代的药物外,EGFR三代靶向药物9291奥希替尼(泰瑞沙)在使用剂量为160mg(基本是翻倍的剂量)时治疗肺癌脑膜转移效果更令人激动。

第三代EGFR-TKI以奥西替尼为代表,疗效最好,不良反应较少,可以一线用于存在EGFR敏感基因突变的肺癌患者,而且,对于一代靶向药物耐药后,如果检测存在T790M突变的患者,奥西替尼效果良好,能把疾病的缓解时间再延长一年。

26名患者在疾病进展后停用了奥西替尼,但大部分接受了后续治疗,如PD-1免疫治疗和化疗

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目前第四代EGFR-TKI正在研发中。

ALK型晚期非小细胞肺癌能活多久?

奥希替尼用于脑膜转移(160mg)与化疗相比,可延缓脑转患者的疾病恶化或死亡时间,延缓时间长达6.1个月左右。

上述药物都已经在国内上市,除二代的达克替尼以外,其它药物都已降价并纳入了医保。

2018年12月30日发表在《JournalofThoracicOncology》上的一项回顾性研究分析了2009年至2017年11月在美国科罗拉多癌症中心接受治疗的110名ALK突变型晚期非小细胞肺癌患者。其中,105名患者接受的初始ALK靶向药治疗是选择克唑替尼。

在一个不知道患者有没有T790M突变的临床试验组中,纳入21名非小细胞肺癌脑膜转移的患者,总体的有效率为43%,中位无进展生存期为中位持续有效时间18.9个月。

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研究结果显示,这些晚期ALK突变型非小细胞肺癌患者的中位总生存期达到了81个月。

对于一线EGFR-TKI治疗后进展并伴有EGFR
T790M突变的非小细胞肺癌脑转移患者,奥希替尼疾病无进展时间为8.5个月。

2、间变性淋巴瘤激酶 抑制剂

他们又是怎么治疗的呢?

靶向药治疗的过程中,还需要适当进行立体定向放射治疗或者全脑放疗。

2007 年,EML4-ALK
融合基因被发现,ALK基因成为了非小细胞肺癌靶向治疗的又一重要靶点。也就是说,有部分肺癌患者是因为细胞发生了ALK基因的融合变异,正是这种基因变异导致了癌细胞的发生,这部分患者占比较少,约占所有非小细胞肺癌患者的3~5%。2011年,第一个ALK抑制剂克唑替尼在美国获批上市,2013年8月在中国获批上市。

在服用克唑替尼的同时,一部分患者接受了局部消融治疗,一部分没有接受。

ALK抑制剂

克唑替尼也成为了第一代ALK抑制剂,对于基因检测提示存在ALK基因突变的肺癌患者效果良好。克唑替尼能够把这部分晚期肺癌的患者的病情控制1年左右。

在服用克唑替尼之后,这些患者又接受了其他治疗:

与培美曲塞联合铂类化疗相比,克唑替尼(赛可瑞)对ALK融合基因阳性的非小细胞肺癌脑转移患者颅内转移瘤控制率更高。

第二代ALK抑制剂以色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼为代表。研究发现,二代ALK抑制剂阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存期达到了34.8个月,这意味着让肺癌成为慢性疾病正在成为现实。而对于一代的克唑替尼耐药后的肺癌患者,上述三种药物都有着不错的疗效。

83.3%接受了不同的全身性系统治疗;

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第三代ALK抑制剂以劳拉替尼为代表。2017年4月27日,新一代ALK抑制剂劳拉替尼被FDA授予突破性药物资格,用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗后,疾病进展的晚期非小细胞肺癌。劳拉替尼一线用于ALK阳性的非小细胞肺癌,有效率达到90%以上,对于一代二代耐药后ALK阳性的肺癌,有效率也达到了39%,尤其是对颅脑转移的患者,效果良好。

78.4%在疾病进展后的某个时间接受了另一个ALK靶向药治疗;

如果克唑替尼治疗后病情恶化的患者,就可以使用色瑞替尼和阿雷替尼(或者翻译艾克替尼)。

目前,已经在我国上市的三款ALK抑制剂一代的克唑替尼、二代的色瑞替尼和阿来替尼,已纳入医保。

14.7%除克唑替尼之外并没有接受任何进一步的全身治疗。

阿雷替尼对于接受过克唑替尼治疗的ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者同样具有很好的疗效,对于脑转移病灶,疾病控制率为83%。

我国独立自主知识产权的二代ALK抑制剂恩莎替尼目前正在接受国家药监局的审评,临床试验结果显示效果良好,有望在近期上市。

研究还发现,如果在克唑替尼之前或之后给予培美曲塞治疗,使用培美曲塞的时间每增加一个月都会降低7%的死亡风险。

关于药物问题也可致电 010-59575164
与新加坡泰和国际医院中国转诊办公室联系。

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随着新的抗癌药物,以及更有效的治疗方案的出现,相信晚期肺癌病人的生存期会越来越长,肺癌将变成一种慢性疾病。

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3、靶向治疗最新进展

以上简单对比PD1免疫抗体和靶向药物对非小细胞肺癌脑转患者的效果,仅供患者或家属了解,具体使用请听从专业医生的安排。

靶向治疗耐药是每个癌症患者都会面临的问题,也是医学界面临的最大难题,尤其是三代靶向药物耐药后,基本没有了可选择的靶向药物。

不过,在新近结束的ASCO大会上,新的靶点或最新的靶向药物被陆续公布。

HER3抗体藕联体药物:U3-1402:

研究发现,大约57-67%的EGFR突变的非小细胞肺癌患者携带一定程度的HER3蛋白表达,为此日本研发了HER3抗体藕联体药物U3-1402。临床研究表明,靶向HER3抗体的药物能够抑制EGFR-TKI耐药型肺癌细胞的增殖,客观有效率25%,肿瘤控制率100%。

KRAS突变抑制剂:AMG510

在今年ASCO年会上,小分子KRAS
G12C不可逆抑制剂AMG510的Ⅰ期临床结果,实现了历史性的突破!在存在KRAS突变的非小细胞肺癌的临床观察中
,总有效率为50%,疾病控制率90%,AMG510也成为了第一个真正意义上的KRAS抑制剂。

MET 14号外显子跳跃突变抑制剂:

Capmatinib和Teptinib

今天ASCO大会报道了Capmatinib和Teptinib治疗MET
14号外显子跳跃突变的临床研究,结果显示这两种药物疗效良好,一线治疗的有效率50%以上,中位无进展生存期约10个月,靶向治疗有望成为MET
14外显子跳跃突变患者的治疗新标准。

ROS1靶向药:Repotrectinib

Repotrectinib是新一代ROS1 / TRK /
ALK抑制剂,其效力比克唑替尼高90倍,临床前研究显示,Repotrectinib对所有已知的ROS1融合的抗性突变具有强大的抑制活性。Repotrectinib作为一线治疗的有效率达到了82%的有效率,而作为二线方案,Repotrectinib的有效率也达到了39%,是劳拉替尼的1.44倍,有望接替劳拉替尼“最后防线”的地位,更长的延长患者的生存时间。

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二、免疫治疗

目前,有大量的免疫治疗药物在研发中,到目前为止,全球已经上市的药物共有10种,随着2018年6月15日第一款免疫药物纳武利尤单抗在我国上市,到目前为止,我国已经有5种免疫治疗药物,包括两款进口药和近期上市的三款国产药物,分别是纳武利尤单抗(nivolumab,O药)、帕博利珠单抗
(Pembrolizumab,K药)、特瑞普利单抗、信迪力单抗和卡瑞利珠单抗。

免疫治疗的抗肿瘤机理,第一次把药物杀伤肿瘤转向了激发机体自身的免疫杀伤细胞,利用自身的免疫力达到杀伤肿瘤的目的,这种颠覆性治疗理念所取得的临床效果,也让人们看到了长期控制肿瘤的曙光,日本的免疫学家本庶佑和德国的詹姆斯.艾莉森也因发现了免疫检查点获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

那么,免疫治疗在肺癌领域究竟取得了怎样的成绩呢?开篇提到,关于免疫治疗随访观察时间最长的KEYNOTE-001研究,于今年6月份在ASCO大会上揭晓。

1、免疫药物单药治疗数据:

KEYNOTE-001研究随访5年后发现,在肿瘤细胞中PD-L1表达≥50%,使用帕博利珠单抗初治的患者,5年的生存率达到了29.6%,而在经治患者中,5年生存率为25.0%。也就是使用说单药免疫治疗,使部分晚期非小细胞肺癌患者的生存期已经达到了5年,最终的生存期还在继续观察随访中。

2、免疫药物联合化疗的数据:

在KEYNOTE-189研究中,帕博利珠单抗联合化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的总生存期和发生疾病进展的全新数据也在次此大会上发布。

在中位随访18.7个月(0.2 –
30.9个月)后,与单用化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗化疗,降低了44%的死亡风险,中位总生存期为22.0个月vs
10.7个月。也就是说,在这部分晚期肺癌的治疗中,采用免疫治疗联合化疗的生存期,较单用化疗相比,生存期延长了一倍以上。

3、小细胞肺癌领域:

KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究汇总发现,对于广泛期小细胞肺癌患者,免疫治疗显示出良好的抗肿瘤活性,大部分患者持续有效时间≥18个月,表现出应答的持续性。

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三、肺癌的基因检测

有句话叫做:“上帝为你关上了一扇门,必定为你打开一扇窗”,这句话用在肺癌领域的治疗也相当贴切。

研究发现,有基因突变靶点的患者,基本上免疫治疗效果都不好,而没有基因突变靶点的患者,虽然缺少了靶向治疗的机会,但是在免疫治疗里大多效果良好。同样,存在EGFR基因突变靶点的患者大多是不吸烟的女性腺癌患者,具有较高的靶向治疗机会,而男性吸烟患者存在EGFR基因突变情况却很少见,但存在RAS基因突变位点的占了多数,具有了更多抗RAS靶向治疗的机会。

在目前的医学技术下,晚期肺癌会有很多的治疗选择,是选择化疗、靶向治疗,还是选择免疫治疗或者联合治疗,怎样才能知道哪种治疗方法是最佳的呢?

这就要求患者完善免疫组化和基因检测。

而2018版的医学指南里,建议在基因检测项目里,常规做EGFR/ALK/ROS1和BRAF的检测,当EGFR/ALK/ROS1/BRAF均为阴性时,应该进一步对RET/HER2/KRAS/MET进行检测。而在免疫组化里,常规要求检测PD-L1。

通过对基因靶点的检测,我们就可以知道所患肺癌究竟是存在哪种突变靶点,哪种靶向药物效果最好,而通过检测PD-L1的表达情况,我们能进一步预测免疫治疗的效果等。

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总结

不管是靶向治疗还是免疫治疗,在肺癌领域都取得了全所未有的成绩,靶向药物的不断更新换代,使晚期肺癌的生存期一再延长,超过的5年生存期的患者也在逐年攀升
;而免疫治疗是近几年兴起的最新抗肿瘤治疗方法,目前最长的研究数据也刚刚5年,而相当一部分患者在5年后仍然处于持续缓解中,最终的生存期还有待于后续继续随访。也许,部分晚期肺癌的长期生存已经不再是梦想了。

(文中内容只作为医学科普,不作为临床诊疗依据)

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