Avelumab治疗晚期间皮瘤 疾病控制率达58%

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恶性间皮瘤起源于机体某些脏器的内膜,其中,以胸膜和腹膜最为常见。恶性间皮瘤的预后很差,通常患者首次治疗后的中位生存期只有12.1个月。

  PD-L1抑制剂副作用,对于免疫系统来说,比较重要的一点是如何去分辨是否为机体自身的细胞.虽然说这个概念是非常合理及简单,但是背后的机制想当复杂.在这个理念中心主要的流程是由T细胞受体抗原(TCR)与其他抗原的识别及结合。而抗原主要是由抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体(MHC)所提交的。有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能够激活T细胞。

美国临床肿瘤学会年会(ASCO
2017)开幕在即。作为目前最炙手可热的治疗方式,免疫治疗再次聚焦了全世界的目光。会上BMS公司将公布免疫治疗明星药物Opdivo在各类肿瘤治疗中的最新表现,今天我们为大家带来的是Opdivo与其他治疗方法联合使用的结果。一起来期待Opdivo在“团队合作”中的精彩表现吧。

近期,一项1期临床研究显示,免疫检查点抑制剂Bavencio(Avelumab),在已接受过多种治疗的恶性间皮瘤患者中,显示出持久的临床活性和长期的疾病控制能力。

  为了避免自身免疫的情况发生,有多种免疫检查点通路可以在免疫反应中够调节T细胞的激活,这种机制又叫做外周免疫耐受。在免疫检查点通路当中包含了两大通路,PD-1通路及CTLA-4通路。

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这款药物在间皮瘤患者中的疾病控制率达到了58%,并且有17%的患者,至少1年以上没有疾病进展。

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联合化学治疗

该研究结果最近被发表于《JAMA肿瘤学》杂志,研究名称为Avelumab在无法手术切除的、晚期间皮瘤患者中的有效性与安全性研究:JAVELIN实体瘤试验的1b期研究结果。

  CheckpointImmune免疫检测点

化学治疗在肿瘤药物治疗中有着重要的地位,化疗药物能够广谱的抑制肿瘤细胞增殖,进而通过促进释放肿瘤相关抗原的方式增加免疫治疗的效果。本次ASCO年会上公布了白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床数据。20位IIIB/IV期NSCLC患者接受联合治疗,客观缓解率达到50%(1位患者完全缓解,9位部分缓解),30%患者病情稳定,中位无进展生存期为10.5个月。此次联合治疗不良反应率在安全范围内,常见3-4级不良反应为嗜中性粒细胞减少症(45%)和贫血症(35%)。该临床试验结果表明,白蛋白紫杉醇联合Opdivo治疗非小细胞肺癌安全有效。

疾病总控制率58%

  CTLA-4:CytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4,在初始T细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性T细胞,特别是在淋巴结中。

联合免疫激动剂

广泛激活免疫系统

  PD-1:ProgrammedDeath1,在免疫应答的后期阶段主要在外周组织中调节先前活化的T细胞。

Opdivo能够解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制能力,相当于松开了免疫系统的“刹车”;而免疫激动剂能够刺激免疫细胞增殖分化,增加免疫细胞的数量,可以看做是开大了免疫系统的“油门”。这两种药物联合使用,势必会增加治疗肿瘤的效果,只要控制好药物的靶向性,其安全性也是完全值得信任的。

目前,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南已将免疫检查点抑制剂Opdivo(Nivolumab)和Keytruda(Pembrolizumab)作为恶性胸膜间皮瘤的2线治疗方案。

  PD-1是共刺激受体B7/CD28家族的成员。它通过结合其配体包括PD-L1和PD-L2调节T细胞的活化。PD-1的结合抑制T细胞增殖,干扰素-Y,肿瘤坏死因子-α和IL-2的产生导致T细胞存活的降低。

一、人源化单克隆抗体Varlilumab(激活CD27分子)能够促进T细胞的增殖。本次大会将公布34位患者入组参与的Varlilumab联合Opdivo治疗多种实体瘤的临床Ⅰ期试验结果。经过治疗3位患者出现部分缓解,其中1位肿瘤病灶直径缩小了94%,无进展生存期超过19个月;11位患者保持病情稳定。此外,该临床试验证明了这种联合用药方法安全性好、耐受度高,免疫反应明显。

虽然尚未获批用于间皮瘤,但是已有1期和2期研究显示,这些免疫药物作为2线或3线治疗可以延长患者的生存。而Avelumab,不仅与Nivolumab和Pembrolizumab一样,都靶向PD-1/PD-L1通路,而且似乎可以更广泛地激活机体的免疫系统。

  PD-1及PD-L1免疫抑制通路

二、Epacadostat是一种吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂,能够从多个方面解除T细胞增殖过程的抑制。此次公布了临床Ⅰ/Ⅱ期试验ECHO-204的初步结果,该临床试验将招募非小细胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、B细胞非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤等肿瘤患者,使用Epacadostat联合Opdivo进行治疗。其中头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤的治疗效果较好,疾病控制率达到了70%和64%-100%。

这项1期研究是为了评估Avelumab在多种癌症中的安全性与有效性。在试验第一阶段,患者会接受剂量递增的药物治疗,以确定最有效的安全剂量。之后,研究人员会将确定好的剂量在多个试验扩展组中进行检测。

  有关于PD-L1和PD-L2、PD-L1及PD-L2主要是在外周组织中表达

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恶性间皮瘤组一共纳入了53名患者,中位年龄为67岁,以往均接受过培美曲赛和铂类的化疗,其中有38%的患者甚至已经接受过3种以上的治疗。

  PD-L1主要表达在白细胞、非造血细胞及非淋巴组织中。可以通过IFN-Y/致瘤信号通路在实质细胞上诱导。

三、NKTR-214是一种通过诱导免疫细胞分泌白介素2来特异性促进CD8
T细胞和天然杀伤细胞(2种免疫治疗中最重要的细胞)增殖的药物。此次公布的临床试验结果显示,共26位肿瘤患者接受不同剂量的NKTR-214注射,6位患者(23%)出现肿瘤体积缩小10%-30%,另外3位从未接受过免疫治疗的患者在结束NKTR-214治疗后进行PD-1抑制剂治疗,所有这些患者的肿瘤体积都大幅度减小。另外,经过检查,26位患者肿瘤浸润免疫细胞数量均有所增加,有的患者甚至达到治疗前基线水平的10倍。基于本次临床实验所验证的良好疗效和安全性,目前NKTR-214和Opdivo联合治疗肿瘤的临床试验已经开始招募患者。

结果显示,整体患者中,有9%的患者治疗有效,其中有1名患者的疾病完全缓解。患者的中位有效持续时间为15.2个月。其中,既往接受过2种治疗的患者有效率最高,为13%,接受过1种治疗的患者有效率为6%,接受过3种治疗的患者有效率为10%。

  PD-L1在许多不同肿瘤类型上表达,与肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关(TILs).

四、anti–LAG-3药物和Opdivo联用可以使之前使用Opdivo无效的患者免疫系统被再次激活进而对抗肿瘤。一项临床实验一共纳入了43位之前使用过Opdivo无效或耐药的患者,在这些患者中,还有70%的患者接受了CTLA-4单抗治疗。在可以统计的31位患者中,有效率为16%,而疾病控制率高达45%,也就是说耐药的患者中有接近一半的患者的免疫功能被重新激活对抗肿瘤。而且在药物安全性看,我们发现anti–LAG-3药物与Opdivo联用的副作用发生情况和单用Opdivo的情况一致。

除治疗有效的患者外,还有49%的患者疾病控制稳定。也就是说,Avelumab的总疾病控制率达到了58%。

  PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞上,也可以在多种其他免疫细胞和非免疫细胞上诱导,主要取决于局部微环境。

联合CTLA-4

患者的中位疾病无进展生存期为4.1个月,中位总生存期为10.7个月。这些患者在治疗1年后,有43.8%仍存活,有17.4%不仅存活,而且疾病未发生进展。

  PD-L2结合导致增强的TH2活性,PD-L1与CD80的结合抑制T细胞应答。

治疗结直肠癌控制率达78%

PD-L1的表达水平对有效率和患者生存有一定影响,PD-L1表达阳性的患者,治疗有效率最高,达到了19%,中位疾病无进展生存期为5.3个月,中位总生存期为20.2个月。不过,PD-L1表达阴性的患者也能从中受益,治疗有效率为7%,中位疾病无进展生存期为1.7个月,中位总生存期为10.2个月。

  PD-L1有助于将初始CD4+T细胞转化为Treg细胞,并通过促进诱导和维持Treg来抑制T细胞应答。

BMS在本次ASCO年会上也公布了临床试验CheckMate
142中Opdivo联合Yervoy治疗dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌数据。27位确诊为dMMR/MSI-H的转移性结直肠癌且不耐受先前治疗的患者接受了Opdivo联合Yervoy治疗,客观缓解率41%,疾病控制率达到78%,对治疗有响应的患者中82%的患者疗效持续超过6个月。在安全性方面,3-4级不良反应率为37%,属于易于管理范畴内。目前公布会议摘要属于小范围数据,更大规模的包含约80位入组患者的数据将在不久之后公布。

耐受性好

  PD-1及PD-L1抑制路径:主要的作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用。PD-1/PD-L1免疫抑制剂通过阻断其相互作用来上调病人自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。

治疗NSCLC部分晚期患者1年生存率为100%

安全性优于化疗

  国内外的PD-1及PD-L1产品

在临床试验CheckMate
012中针对复发的IIIb/IV无化疗史NSCLC患者,38位接受Opdivo(3mg/kg,每2周1次)和Yervoy(1mg/kg,每12周1次),另外39位患者接受Opdivo(3mg/kg,每2周1次)和Yervoy(1mg/kg,每6周1次)。2组接受治疗的患者3-4级不良反应率分别为42%和31%。2组各有18%的患者因不良反应而中断治疗。高比例不良反应为皮肤瘙痒(26%
vs 26%)、腹泻(21% vs
23%)。从治疗效果上看,PD-L1表达水平越高,治疗效果越好,但在PD-L1表达<1%的患者群体中也有显著的效果。上述患者中有6位达到完全缓解,其中有3位患者的PD-L1表达水平<1%。在PD-L1表达≥50%的患者群体中,1年生存率为100%,PD-L1表达水平<1%的患者1年生存率也超过50%。

另外,Avelumab总体还是比较安全的,耐受性也比较好,就安全性来看,要优于化疗。研究显示,有83%的患者有不良反应,大多数是在首次和二次输注过程中出现了轻度或中度的输注相关反应。不过,也有9%的患者出现了比较严重的,甚至危及生命的不良反应。

  国外PD-1抗体药物

治疗SCLC2年生存率达30%

研究人员称:在这项1B期的队列研究中,Avelumab不仅对既往接受过多种治疗的,已无法手术切除的间皮瘤患者有持久的临床活性,并且可以使这些患者的疾病得到长期控制。

  Opdivo

小细胞肺癌预后极差,广泛期2年存活率不足10%。在最新版的NCCN指南中,Opdivo
+
Yervoy已经成为SCLC化疗进展之后的二线治疗药物。此次针对多种实体瘤的I/II期临床试验CheckMate
032结果披露出Opdivo +
Yervoy的治疗效果。铂类化疗后进展或晚期SCLC的患者共入组159位,其中仅接受Opdivo(3mg/kg,每2周1次)治疗的98位,接受Opdivo(1mg/kg,每2周1次)联合Yervoy(3mg/kg,每3周1次)治疗的61位。值得注意的是,此次公布的结果表明无论PD-L1表达量高低、是否对一线治疗的铂类化疗药物敏感,免疫治疗效果都是可观的,而且治疗效果能够持续较长一段时间。联合治疗组患者2年生存率达到30%,而治疗相关不良反应发生比例与之前的报道比例相近,安全性优于化疗药物。在ASCO年会上,百时美施贵宝将公布该临床试验中247位患者参与的随机分组部分试验结果,相信更大规模的临床试验能够为免疫治疗药物联合使用提供更具有参考价值的指导建议。

他们还表示:虽然这项研究目前还只处于1b期,但是从Avelumab的长期疾病控制率,总生存期以及安全性来看,该药物很有潜力成为间皮瘤患者一个新的治疗选择。

  Keytruda

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  *Opdivo可与另一种免疫治疗药物CTLA-4抑制剂,Yervoy(Ipilimumab,伊匹单抗)联用,用于晚期恶性黑色素瘤的治疗。

治疗恶性胸膜间皮瘤已经开展II期临床试验

  ***治疗接受过Fluoropyrimidine、Oxaliplatin及Irinotecan但疾病进展的MSI-H/dMMR成人或是儿童(≥12岁)患者。

恶性胸膜间皮瘤属于较为恶性的肿瘤,患者5年生存率不到10%。大部分该种肿瘤无法通过手术切除,目前的一线治疗药物是培美曲塞联合顺铂(或卡铂)。之前的研究结果表明,使用免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂)治疗恶性胸膜间皮瘤可以在可接受的安全范围内获得临床效益。一项II期临床试验中入组34位铂类一线化疗药物治疗后进展的患者,使用Opdivo单药治疗,12周的疾病控制率达到50%,5位患者部分缓解,12位患者病情稳定。研究者认为Opdivo+
Yervoy治疗恶性胸膜间皮瘤将会获得更好的疗效,目前联合用药治疗已经开展II期临床试验,此次ASCO2017年会公布了III期临床试验CheckMate
743的计划信息。该临床试验计划入组约600位无法进行手术的恶性胸膜间皮瘤患者,并随机分组进行Opdivo+
Yervoy或培美曲塞+顺铂/卡铂治疗。初级终点为总生存期和无进展生存期,次级终点为客观缓解率、疾病控制率和相关的PD-L1表达水平等。

  **Keytruda可单药用于肿瘤细胞PD-L1表达≥50%的NSCLC或联合培美曲塞及卡铂治疗非鳞状NSCLC的一线治疗。

首次尝试治疗早期NSCLC

  免疫治疗药物用法用量

免疫治疗用于早期肿瘤的治疗绝对是备受关注的一个重磅信息。在以往的研究中,免疫治疗多用于晚期肿瘤的治疗,现在研究者正式开始探索其在早期肿瘤治疗中的意义,希望早期患者也能够从中获益。在ASCO2017年会中,BMS公布出一项早期数据,对于处于早期IB–IIIA期的NSCLC患者,单独使用Opdivo作为手术前新辅助治疗用药,其主要病理缓解率(仅0-10%残留肿瘤细胞)达到39%,而且不会影响手术的进度。基于Opdivo+
Yervoy在晚期肺癌治疗方面的优异成绩,BMS已经开展临床试验Checkmate
816,入组326位IB/II/IIIA患者对比Opdivo+
Yervoy和铂化疗作为新辅助治疗的疗效,实验已于今年1月开始,预计2019年7月得到初期结果。

  规格:100mg、40mg

与本文相关的药物及治疗方案,请致电 40000-77672  或  010-59575164
与新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室联系。

  100mg、50mg(冻干粉)

  推荐剂量:黑色素瘤*、非小细胞肺癌、肾癌、

  尿路上皮癌:240mg

  经典霍奇金淋巴瘤、头颈部

  鳞状上皮癌:3mg/kg

  黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状上皮癌:200mg

  经典霍奇金淋巴瘤、MSI-H癌:成人200mg、儿童2mg/kg(最大剂量200mg)

  输注时间:静脉滴注历时≥60分钟

  静脉滴注历时≥30分钟

  周期:每2周1次,直至疾病进展或毒性不可耐受

  每3周1次,直至疾病进展或毒性不可耐受

  PD-1不良反应

  患者最常见的不良反应(≥20%的患者)为:

  OPDIVO作为单一药物时,有可能会出现疲劳、皮疹、肌肉骨骼疼痛、皮肤瘙痒、腹泻、恶心、乏力、咳嗽、呼吸困难、便秘、食欲下降、背痛、关节痛、上呼吸道感染及发热等症状。

  OPIIVO与ipilimumab合用时,有可能会出现疲劳、皮疹、腹泻、恶心、发热、呕吐和呼吸困难。

  患者最常见的不良反应(≥20%的患者)为:疲劳、皮肤瘙痒、腹泻、食欲不振、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、肌肉骨骼疼痛、便秘和恶心。

  国外PD-L1抗体药物

  【1】Bavencio

  【2】Imfinzi

  *在采取铂类化疗药物后有持续进展

  ***成人及12岁以上的小孩

  **在采取铂类化疗药物后有持续进展

  免疫治疗药物用法用量

  规格:200mg/10mL

  50mg/mL

  推荐剂量:每10mg/kg

  每10mg/kg

  输注时间:静脉滴注历时≥60分钟

  静脉滴注历时≥60分钟

  周期:前4次静脉注射后用对乙酰氨基酚及抗组胺药(基于患者的临床不良反应的严重程度),每2周1次,直至疾病进展或毒性不可耐受

  每2周1次,直至疾病进展或毒性不可耐受

  不良反应

  转移性罕见皮肤梅克尔细胞癌患者最常见的不良反应(≥20%的患者)为:疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心、输液相关反应、皮疹、食欲降低和外周水肿。

  局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的常见不良反应(≥20%的患者)为:疲劳、输液相关反应、肌肉骨骼疼痛、恶心、食欲降低和尿路感染。

  最常见的不良反应(≥15%的患者)为:疲劳、肌肉骨骼疼痛、便秘、食欲降低、恶心、外周水肿和尿路感染。

  Tecentriq

  免疫治疗药物用法用量

  规格:1200mg

  推荐剂量:尿路上皮癌、非小细胞肺癌:1200mg

  输注时间:静脉滴注历时≥60分钟

  周期:每3周1次,直至疾病进展或毒性不可耐受

  不良反应

  局部晚期或转移尿路上皮癌患者最常见的不良反应(≥20%的患者)为:疲劳、食欲不振、恶心、便秘、尿路感染、腹泻和发热。

  转移性非小细胞肺癌患者最常见的不良反应(≥20%的患者)为:疲劳、食欲不振、呼吸困难、咳嗽、恶心、肌肉骨骼疼痛和便秘。

  国产PD-1产品

  Camrelizumab–恒瑞医药

  III期临床:非小细胞癌、食管癌

  II期临床:肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤

  I期临床:黑色素瘤、鼻咽癌

  IBI308–信达药物

  III期临床:非小细胞肺癌

  II期临床:食管癌、霍奇金淋巴

  JS001–君实生物

  II期临床:膀胱癌、黑色素瘤

  I期临床:三阴性乳腺癌、神经内分泌瘤、肾癌

  BGB-A317–百济神州

  II期临床:霍奇金淋巴瘤、尿路上皮细胞癌、胃癌、食管癌

  GLS-010–药明康德/誉衡药业

  III期临床:非小细胞癌、食管癌

  II期临床:肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤

  I期临床:黑色素瘤、鼻咽癌

  国产PD-L1产品

  KN035–思路迪/康宁杰瑞

  I期临床:实体瘤

  STI-A1014–李氏大药房

  申报临床

  重组抗PD-L1全人单克隆抗

  体–基石药业/拓石药业

  申报临床

  KL-A167–科伦药业

  申报临床

  SHR-1316–恒瑞药业

  申报临床

  药物特点>>>>PD-1药物相关特点

  肿瘤假性进展

  指的是当有些患者使用完PD-1抑制剂药物之后出现肿瘤先增大后减小的现象。

  肿瘤爆发性进展

  近年来在临床研究发现有些患者在使用PD-1抑制剂药物治疗后出现爆发性进展,肿瘤爆发式地长大。

  耐药后的使用

  基于一些大规模临床研究的结果表明,在耐药后而持续使用PD-1抑制剂药物治疗还是相对会有一定的疗效。

  肿瘤假性进展

  在注射PD-1抗体之后,人体的免疫系统被激活,一些免疫细胞就会朝着肿瘤部位聚集,当聚集免疫细胞达到一定的数量,肿瘤部位看起来就会比之前较大。

  从医生的角度来看,如何判断是否为假性进展才是最为重要。当用完PD-1药物之后如果肿瘤持续增大,就要考虑患者的实际情况,如果情况尚可即可在观察;另外一种方式则是对肿瘤部位进行穿刺,检测肿瘤组织的淋巴细胞数量再来判断。

  肿瘤爆发性进展

  肿瘤爆发性进展

  有些肿瘤患者在使用了PD-1抗体之后肿瘤出现爆发进展,还可能出现新病灶(爆发进展:患者在两个月之内确定PD-1抗体治疗失败,而且肿瘤增大超过50%)。

  爆发性进展可能跟某特定基因有关系

  某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。而研究报道则指出MDM2扩增和EGFR突变与爆发式进展有密切的关系。

  Case1D:肺腺癌患者,在接受紫杉醇治疗后缓慢进展。患者在使用Pembrolizumab治疗后,迅速出现严重乏力不适,立即复查Ct显示肺转移病灶快速增大(比原片增大135%)。

  研究人员分一共分析了155名肿瘤患者接受免疫治疗的效果和基因检测结果的关系,这些患者主要是恶黑(51名)和非小细胞肺癌(38名),患者使用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1/CTLA-4和其它抗体。

  经过分析这些患者的基因检测和PD-1疗效的关系,他们发现以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果好些:TERT、PTEN、NF1和NOTCH1;以下基因异常的患者使用PD-1抗体的效果差些:EGFR、MDM2、MDM4和DNMT3A。

  不同肿瘤发生MDM2扩增的比例在1%-19%之间。在上图的研究报告结果显示肉瘤的MDM2扩增相对较高而下调P53抑癌基因。

  耐药后使用

  OAK研究(AtezolizumabtreatmentbeyonddiseaseprogressioninadvancedNSCLC:ResultsfromtherandomizedPhIIIOAKstudy.)

  在临床试验中425位使用Atezolizumab治疗的患者中,其中332位患者最终出现肿瘤进展,提示耐药可能性。

  而在332位患者中有168位患者选择继续接受Atezolizumab治疗。

  经过19个月的跟踪随访,继续接受Atezolizumab治疗的患者,中位生存期高达12.7个月,18个月的生存率37%;而更改药物治疗患者中位生存期间为8.8个月,18个月生存期为20%。

  在168位继续使用PD-1药物患者中,12位患者的肿瘤有缩小,有效率为7%;83位患者的肿瘤稳定不进展,稳定的比例是49%。

  结论:在此研究当中,PD-L1抗体耐药之后在继续用药患者中,有56%的患者肿瘤没有进展。

  CheckMate-025后续治疗研究(TreatmentBeyondProgressioninPatientswithAdvancedRenalCellCarcinomaTreatedwithNivolumabinCheckMate025.)

  在临床试验中有406位肾癌患者接受了PD-1抗体Nivolumab治疗,而316位患者治疗后出现进展。

  其中153位患者由医生评估身体状态较好的患者在继续接受Nivolumab治疗超过4周,另外163位患者治疗则没超过4周。全部治疗剂量为3mg/kg,2周一次。

  治疗超过4周的153位患者包括:31位之前用药后肿瘤明显缩小或许消失,但是后来又进展;51位之前用药后肿瘤稳定不进展;70位之前用药后肿瘤进展。

  这153位患者的药物有效率为13%(肿瘤负荷减少=30%/>30%)。其中,31位之前有效的患者,再次用药后有效率高达28%;51位之前稳定的患者,继续用药的有效率6%;70位之前就进展的患者,继续用药的有效率14%。

  疗效评估>>>>

  免疫治疗疗效评估预测

  

  PD-L1水平

  PD-L1是在肿瘤细胞上PD-1的配体,从理论上来说,PD-L1表达水平应该是PD-1抑制剂抑制PD-1通路中其中一个重要疗效预测标志物。检测的方式则是采用免疫组化。

  

  TMB

  肿瘤基因组中体细胞突变数量,即肿瘤突变负荷(TMB)。一般以肿瘤非同义突变总数量或每1Mb(1兆碱基)的突变数量来表示。目前已经有研究证实:TMB与免疫检查点抑制剂的疗效具有一定的相关性。

  

  MSI/dMMR

  MSI,就是microsatelliteinstability,微卫星不稳定;dMMR,就是mismatchrepairdeficiency,DNA错配修复缺陷:这类肿瘤病人,癌细胞由于基因变异,对DNA在复制过程中发生的错误,失去了修补的能力;导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA,DNA序列高度不稳定。

  POLE基因可以修复DNA复制过程中的错误,减少基因突变的产生。POLE基因突变的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。

  癌细胞中除了常见的点突变外,不少插入突变(Insertion)、缺失突变(Deletion),合在一起就是Indel,也会导致异常蛋白的产生,也会导致免疫系统的激活。因此,Indel越多的肿瘤组织,可能对PD-1抑制剂等免疫治疗更敏感。

  现阶段免疫疗效预测评估基因及分子

  PD-1表达水平

  PhaseIII,randomizedtrial(CheckMate057)ofnivolumabversusdocetaxelinadvancednon-squamouscellnon-smallcelllungcancer.

  CheckMate057研究表明

  Nivolumab的疗效与PD-L1的表达有相关性,PD-L1>1%阳性者,其疗效优于没有表达者。此研究是第一项研究现实PD-L1表达与疗效相关的3期临床试验。此研究也提示了PD-L1的高表达可以做为非小细胞肺癌预后的预测因子。

  PembrolizumabversusChemotherapyforPD-L1–PositiveNon–Small-CellLungCancer.

  在KEYNOTE-024研究中,对于肿瘤细胞PD-L1表达≥50%,且无EGFR或ALK敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者,相比于化疗,一线应用Pembrolizumab可以延长患者的生存期。

  基于此研究,FDA批准Pembro用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。

  Efficacyandsafetyofpembrolizumab(pembro)monotherapyinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastriccancer.

  在此研究中有259位晚期胃癌患者(这些患者大部分都接受过至少2种系统治疗),单药使用PD-1抗体pembrolizumab,200mg,3周一次。总体的有效率11.2%,控制率17%。其中PD-L1阳性的患者的有效率高达15.5%,而PD-L1阴性的患者的有效率只有5.5%。

  PD-L1ExpressionasaPredictiveBiomarkerinCancerImmunotherapy

  在一篇2015年出版的有关于PD-L1表达的报告显示,PD-L1药物作用在PD-L1阳性的患者中有较好的缓解率。

  TMB

  Impactoftumormutationburdenontheefficacyoffirst-linenivolumabinstageivorrecurrentnon-smallcelllungcancer:AnexploratoryanalysisofCheckMate026

  对CheckMate026三期临床试验进行回顾性研究中,研究人员发现,在TMB较高的患者当中,使用PD-1抑制剂药物(Nivolumab)会比使用化疗药物的客观缓解率(47%vs.28%)及无进展生存期(9.7月vs.5.8月)较高。

  MSI/dMMR

  目前已发现人类的MMR系统含有9个错配修复基因,其中以MLH1和MSH2功能最为重要。因此基因在复制过程中产生的错误会不断累积起来。这些基因错误将会造成癌症的发生。而在临床中,我们发现这些癌症的产生与MMR基因缺陷密切相关。如MMR中的MLH1和MSH2突变与结直肠癌的发生及发展有密切相关。

  除MMR缺陷导致的癌症外,其他原因也可能导致肿瘤的发。通过大量的临床分析,医学家们在肠癌中发现几个特点:与MMR功能正常的患者相比,MMR功能缺陷的患者(dMMR)的肿瘤复发率低、缓解期长、低转移率和存活率较高。这些特征则是提示患者预后较好。

  PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.

  

  入组了41例其他治疗失败的晚期实体瘤患者,有MSI阳性的,也有MSI阴性的,接受PD-1抗体Pembro治疗。临床结果显示MSI阳性的患者,有效率是40%,20周的无疾病进展生存率是78%;而MSI阴性的患者,有效率是0%,20周的无疾病进展生存率是11%。

  

  图是所有患者用药以后肿瘤标志物和肿瘤大小的变化图:红色的线代表的是MSI阴性的病人,浅蓝色和黑色的线代表的是MSI阳性病人;曲线朝上就代表肿瘤标志物(图A)及肿瘤大小增大(图B),是疾病恶化的标志,曲线朝下则相反:红色的线基本都是朝上走的,而绝大部分浅蓝色和黑色的线都是朝下走的。

  FDA正式批准该适应症的数据来源:

  试验招募149名患者参与,这些患者一共患有15种不同类型的实体瘤,包括:子宫内膜癌、胆管癌、胃癌或者胃食管结合部肿瘤、胰腺癌、小肠癌、乳腺癌、前列腺癌、食管癌、腹膜后腺癌和小细胞肺癌,其中大部分患者都是结直肠癌(90名)。所有患者的肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。

  临床设计:患者每3周接受200mgPembro或每2周接受10mg/kgPembro治疗,直至疾病进展或毒性不可耐受。如果没有出现疾病进展或毒性仍可耐受,则一直治疗到24个月为止。

  临床结果:结果在2017年6月发表在了自然科学杂志《science》上,独立的研究小组评估显示,患者客观缓解率为39.6%(95%CI:31.7%,47.9%),48名患者获得部分缓解,11名患者获得完全缓解,其中缓解时间达到半年以上的患者超过了78%。在90位结直肠癌患者中,患者缓解率为36%,其它14种不同癌症的患者(n=59例)总体缓解率为46%。肿瘤缓解的患者分别包括:结直肠癌(32例),子宫内膜癌(5例),胃癌或胃食管交界部癌(5例),胆管癌(3例),胰腺癌(5例),小肠癌(3例),乳腺癌(2例),前列腺癌(1例),食管癌(1例),后腹膜腺癌(1例),小细胞肺癌(1例)。

  POLE基因突变

  ImmuneactivationandresponsetopembrolizumabinPOLE-mutantendometrialcancer.

  患者53岁,诊断为子宫内膜癌,有淋巴血管和肌层侵犯。患者具有肿瘤家族遗传史。

  患者首先接受了放疗,随后腹膜复发,然后进行了放化疗的联合治疗。两年之后,肿瘤转移。患者随后参加了默沙东的PD-1抗体的临床试验。

  患者进行了PD-L1检测,阳性,入组了临床试验,使用剂量10mg/kg,2周一次。8周之后,肿瘤明显缩小,达到部分缓解的水平,持续有效至少14个月。患者的副作用很小,只有轻微的皮疹、肝功异常和发烧。

  研究者使用FoundationOne对患者的肿瘤组织进行了测序,一共测了315个基因。在原发的肿瘤组织中发现了129个基因突变位点,在转移的肿瘤组织中发现了159个基因突变位点。

  经过仔细分析,科学家发现患者的原发和转移灶的组织都有POLE基因突变。POLE基因参与DNA复制,保证复制过程中DNA不发生突变,这位患者POLE基因出问题后突变情况也递增。

  经过分析后,研究者发现很可能就是这个POLE基因出问题导致了这位患者有如此多的基因突变。研究者再把252位子宫内膜癌患者的基因测序结果,发现大约10%的患者的POLE基因有问题,这些患者的基因突变数平均是82,而POLE基因正常的患者基因突变数平均只有12.8,差了六倍。

  经过试验研究,科学家们认为具有POLE基因突变的子宫内膜癌患者基因突变数多,使用PD-1抗体治疗有效的概率比较大。

  Cancerimmunology.MutationallandscapedeterminessensitivitytoPD-1blockadeinnon-smallcelllungcancer.

  2016年,权威的学术期刊《Science》发表了纽约长老会和哥伦比亚大学的研究成果(Rizvietal.,2015):研究者对34位使用PD-1抗体的非小细胞肺癌患者进行全外显子基因测序,也发现基因突变数多的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。在这34名患者中,有两位患者的POLE基因有问题:一位患者肿瘤明显缩小,达到PR水平,无进展生存期高达14个月;另外一位患者肿瘤稳定不进展,达到SD的水平,PFS有8个月。

  Indel数量

  Insertion-and-deletion-derivedtumour-specificneoantigensandtheimmunogenicphenotype:apan-canceranalysis.

  在该项研究中,肾癌病友所含Indel的数量是其他肿瘤平均数的2倍还多,这个也解释为什么肾癌是一个和恶性黑色瘤、肺癌一样对免疫治疗敏感的肿瘤。

  该研究小组还在3个独立的恶性黑色素瘤临床试验中,含有Indel越高的病友,对PD-1抑制剂等免疫治疗越敏感,有效率越高,生存期越长。

  研究者测出了各种肿瘤所含Indel的平均数,其中:肾癌、皮肤恶性黑色素瘤、尿路上皮癌、肺癌、子宫肉瘤等肿瘤,Indel较高。

  联合疗法>>>>PD-1联合疗法

  PD-1+放疗

  Previousradiotherapyandtheclinicalactivityandtoxicityofpembrolizumabinthetreatmentofnon-small-celllungcancer:asecondaryanalysisoftheKEYNOTE-001phase1trial.

  根据Lancet杂志在线发表了一篇研究:对PD-1抗体pembrolizumab治疗肺癌的一项早期研究的回顾性分析。

  临床设计:单中心的97例晚期非小细胞肺癌,根据在接受Pembrolizumab治疗前是否接受过放疗分成两组:42例(43%)患者有放疗史:其中38位接受过颅外的放疗,27位接受过胸部的放疗。有趣的是,接受过放疗的患者,PD-L1表达50%以上的患者数要少于无放疗史的(5例12%vs.12例22%)。

  临床数据:总体而言,接受过放疗的患者,后续再接受Pembro治疗的生存期明显延长:无疾病进展生存期从2.1个月提高到4.4个月,总生存期从5.3个月延长到10.7个月,均提高2倍多。进行过颅外放疗的患者,其6个月无进展生存比例为54%,而未进行过颅脑外照射患者的这一比例仅为21%。进行过颅脑外照射的患者相比未进行过这一治疗的患者来说,总生存时间的中位数更长(11.6个月vs.5.3个月)、6个月时患者生存的比例更高(75%vs.45%)。

  不良反应:进行过胸部放疗的患者相比无该放疗史患者而言,其治疗相关肺部不良反应的总体比例更高(3例13%vs.1例1%),其他的副作用没有统计学差异。

  PD-1+化疗

  Carboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced,non-squamousnon-small-celllungcancer:arandomised,phase2cohortoftheopen-labelKEYNOTE-021study.

  FDA是基于Keynote-021的临床试验批准PD-1+化疗成为肺癌首选治疗

  临床设计:招募123位晚期初诊的肺癌患者,绝大部分都是肺腺癌患者,60位患者接受Pembrolizumab联合培美曲塞和卡铂,63位患者接单纯的双药化疗。

  临床数据:Pembrolizumab联合化疗的有效率是55%,单独化疗的有效率是29%,联合治疗的有效率更高。Pembro联合化疗的中位无进展生存期是13个月,单独化疗组的PFS是8.9个月,联合治疗能降低47%的疾病进展风险。但是到目前为止,两组患者的生存期好像还没有差别。

  不良反应:PD-1联合化疗的常见副作用包括乏力、恶心、便秘、皮疹食欲减退等,跟单药化疗比,联合用药组3-4级严重副作用发生的比例略高。

  PD-1+靶位点治疗

  PD-1联合E7080-控制率96%

  AphaseIb/IItrialoflenvatinib(LEN)pluspembrolizumab(Pembro)inpatients(Pts)withendometrialcarcinoma.

  E7080(乐伐替尼),是一种多靶点抑制剂(FLT1,KDR,FLT4,FGFR1,FGFR2,FGFR3,PDGFRB,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,RET,c-Kit),主要作用于VEGFR靶位点。

  临床实验研究中23位晚期子宫内膜癌患者,大部分都至少接受过一次系统治疗。采用E7080的剂量是每天20mg;PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg,3周一次。

  在23里面11位患者肿瘤明显缩小,有效率高达48%;另外,还有11位患者肿瘤稳定不进展,疾控控制率96%。大写的赞。常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心,总体安全可控。如果患者的副作用实在太大,可以考虑调整剂量。

  PD-1抗体Keytruda联合E7080多种肿瘤小规模临床数据-控制率高达100%

  Aphase1btrialoflenvatinib(LEN)pluspembrolizumab(PEM)inpatientswithselectedsolidtumors

  ESMO在2016年会公布PD-1抗体Pembrolizumab联合E7080用于多种肿瘤的小规模临床数据,控制率可高达100%。试验研究中纳入13名晚期肿瘤患者,包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤。采用E7080的剂量是20mg和24mg两种,Pembrolizumab是200mg三周一次。

  在研究结果中13名患者中7位肿瘤缩小,有效率54%;6位患者肿瘤没有长大,疾病控制率100%。而常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。

  PD-L1抗体联合阿西替尼-有效率58.2%

  First-lineavelumab+axitinibtherapyinpatients(pts)withadvancedrenalcellcarcinoma(aRCC):ResultsfromaphaseIbtrial.

  阿西替尼是一个抗血管生成的药物,属于肾癌的二线药物。在这个二期临床试验研究中,纳入了55名未经治疗的晚期肾癌患者,平均年龄是60岁,76.4%是男性。

  在全部人群中,有效率是58.2%,5.5%的病人是完全缓解,52.7%的病人是部分缓解,疾病控制率78.2%。此外,52位患者测了PD-L1的表达。41位患者PD-L1表达>1%,有效率能达到65.9%;另外11位患者PD-L1阴性,有效率只有36.4%。28位患者PD-L1表达>5%,有效率是67.9%;另外25位患者PD-L1表达<5%,有效率是50%。

  患者出现的不良反应有乏力、腹泻、高血压,但是程度相对较轻。与avelumab相关副作用中18.2%的人副作用等级是3级,只有1位患者出现了4级的严重副作用;与阿西替尼相关的副作用,43.6%是3级,9.1%是4级。

  PD-1+IDO抑制剂

  PD-1抑制剂联合IDO抑制剂是今年ASCO年会的一个亮点。根据已经公布的临床数据,联合方案可以将有效率提高到35%-50%,疾病控制率提高到60%左右。

  什么是IDO抑制剂?

  IDO,全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase,翻译成中文:吲哚胺2,3-双加氧酶。可以破坏掉T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸。所以,IDO的存在就会使T细胞摄取不到足够的色氨酸,而无法攻击肿瘤细胞了。

  因此,阻断IDO,就像给T细胞补充营养,恢复活力;而PD-1抗体就像是给T细胞打兴奋剂:二者联合,可以提高T细胞的战斗力,促进免疫系统杀死癌细胞。

  Epacadostat是一种IDO抑制剂,由Incyte公司开发,现在还没有上市。

  非小细胞肺癌-控制率60%

  EfficacyandsafetyofepacadostatpluspembrolizumabtreatmentofNSCLC:PreliminaryphaseI/IIresultsofECHO-202/KEYNOTE-037.

  试验研究纳入43位铂类化疗失败的NSCLC患者,经过第一阶段的剂量,大部分患者使用Epacadostat是一天两次,每次100mg;PD-1抗体Keytruda是200mg,三周一次。

  在40位可评估的患者中,14位患者的肿瘤明显缩小,有效率35%;10位患者的肿瘤稳定不进展,控制率60%。值得一提的是,PD-L1高表达的患者的有效率是43%,而PD-L1低表达的患者的有效率也有35%。

  常见的副作用是疲劳、关节痛和转氨酶升高,总体安全可控。

  头颈鳞癌-控制率62%

  EpacadostatpluspembrolizumabinpatientswithSCCHN:PreliminaryphaseI/IIresultsfromECHO-202/KEYNOTE-037.

  38位铂类化疗失败的头颈鳞癌患者,大部分患者使用Epacadostat是一天两次,每次100mg;PD-1抗体Keytruda是200mg,三周一次。

  在29位之前接受过1-2种系统治疗的患者中,10位患者的肿瘤明显缩小,有效率34%;8位患者的肿瘤稳定不进展,控制率62%。

  常见的副作用是疲劳、恶心和体重减轻,总体安全可控。

  膀胱癌-控制率57%

  Epacadostatpluspembrolizumabinpatientswithadvancedurothelialcarcinoma:PreliminaryphaseI/IIresultsofECHO-202/KEYNOTE-037.

  试验研究纳入40位铂类化疗失败的膀胱癌患者,大部分患者使用Epacadostat是一天两次,每次100mg;PD-1抗体Keytruda是200mg,三周一次。

  在37可评估的患者中,13位患者的肿瘤明显缩小,有效率35%;8位患者的肿瘤稳定不进展,控制率57%。

  常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高,总体安全可控。

  肾癌-控制率50%

  EpacadostatpluspembrolizumabinpatientswithadvancedRCC:PreliminaryphaseI/IIresultsfromECHO-202/KEYNOTE-037.

  试验研究纳入33位血管生成抑制剂失败的肾癌患者,大部分患者使用Epacadostat是一天两次,每次100mg;PD-1抗体Keytruda是200mg,三周一次。

  在30位可评估的患者中,9位患者的肿瘤明显缩小,有效率30%;15位患者的肿瘤稳定不进展,控制率50%。

  常见的副作用是疲劳、皮疹和淀粉酶升高,总体安全可控。

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