新甫京手机网站MIT蔡教授团队发现40赫兹LED治疗阿尔茨海默病机制

今年3月份的时候,奇点糕给大家介绍了神秘的40Hz。这个频率的光照和声音可以使阿尔兹海默病小鼠的淀粉样蛋白减少,改善小鼠认知。

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由于照着闪光灯、放着低音炮的实验设计太过有画面感,我们的读者们亲切地将这个实验总结为:蹦迪治AD。

如果一个人身体里的“垃圾处理站”出了问题,身体的各项功能就会受到影响。尤其是大脑里,垃圾累积得多了,脑子就会变得“迟钝”,阿尔茨海默病、帕金森病这些神经退行性疾病,都和大脑中的“垃圾”蛋白累积脱不开关系。小胶质细胞是大脑中的重要免疫细胞,担当了清洁重任。小胶质细胞出了问题,该怎么维修呢?斯坦福大学的Tony
Wyss-Coray博士和他的团队在顶级期刊《自然》上发表了重磅研究成果,他们成功找到了调控小胶质细胞“清洁”能力的蛋白CD22,抑制CD22可以恢复衰老小鼠小胶质细胞的清理功能,减少阿尔茨海默病小鼠和帕金森病小鼠大脑中的“垃圾”蛋白,改善小鼠的认知。

当时,奇点糕还特地在文末提醒大家,如果市面上有人做了个类似的产品跟你说可以治疗神经退行性疾病,千万不要信,因为研究还没有发展到产品上市的那一步,我们连神秘40Hz保护神经元的具体机制还不知道呢~

重要通知,Wyss-Coray博士牌垃圾站维修工厂即将开业,奇点糕这就为您带来前线最新报道。

但是,必须先赞美一下蔡教授团队的速度,堪堪5月份,相关临床试验已经开始,40Hz光照保护大脑神经元的相关机制已经发表在《神经元》上了[1]。

《自然》:AD免疫治疗突破!斯坦福大牛发现,抑制CD22可增强小胶质细胞吞噬活性,清除大脑有害蛋白,恢复小鼠认知能力丨科学大发现

原来,40Hz的视觉刺激提高了小鼠大脑重要区域的波频率,缓解了AD小鼠的突触功能损伤,减少了小胶质细胞的炎症反应,提高小鼠的空间学习和记忆能力。

Tony Wyss-Coray博士

首先,这个波是大脑神经元正常工作状态的一种传播频率。但是在神经退行性疾病患者的大脑中,波的频率是降低的[2]。

小胶质细胞这家垃圾站,存在时间很长,在几乎全部的生命周期里都发挥着无可取代的重要作用。在大脑的发育过程中,如果神经元连接或者蛋白质出现了错误,就需要小胶质细胞来把它们清理掉。

新甫京手机网站 ,在40Hz的光照视觉刺激之下,野生型小鼠的视觉皮质、体感皮质、海马区CA1、齿状回、前额皮质等区域的神经元活动显著提高,波频率也显著增加。

在神经退行性疾病和其他衰老有关的疾病中,小胶质细胞的正常清理功能被严重干扰,好好工作的蛋白平白无故被“吃掉”,该清理的错误蛋白却不清理,大量的髓磷脂碎片和蛋白质聚积,愁坏了一波又一波的科研人员。

野生型小鼠是这样,原本注定要被AD折磨的小鼠,也可以在40Hz的神秘频率下得到好处。

《自然》:AD免疫治疗突破!斯坦福大牛发现,抑制CD22可增强小胶质细胞吞噬活性,清除大脑有害蛋白,恢复小鼠认知能力丨科学大发现

这次,研究人员使用的两种AD小鼠模型病情都比之前两次实验的小鼠模型要更加严重,但是,40Hz光照依然显著增强了大脑V1、CA1、PFC区域的波频率,并且,这些区域的神经元数量远高于没有经过治疗的AD小鼠,和野生型小鼠相差无几。

系统故障,又不能重启,怎么办?

同时,40Hz光照还挽救了AD小鼠减轻的脑重量和皮层厚度。

在小胶质细胞的漫长工作生涯中,各种基因的转录水平也随着年龄不断发生变化[6,7],但是这些基因各自的职责范围还没人仔细研究过。Wyss-Coray博士决定从细节入手,一个基因一个基因地研究。

经过治疗的AD小鼠神经元标志物的表达量显著高于未经过治疗的小鼠,与野生型小鼠基本持平

Wyss-Coray博士挑了大概3000个编码蛋白质的基因,把它们挨个敲除,发现敲除CD22蛋白的基因可以显著促进小鼠小胶质细胞的吞噬作用。

在之前的研究中,研究人员已经知道,增加的波诱导了小胶质细胞的形态变化和基因表达变化,提示小胶质细胞可能在治疗过程中发挥了作用。这一次,研究人员专门探究了40Hz光照对小胶质细胞介导的炎症反应的影响。

进一步的实验表明,衰老小鼠小胶质细胞表面的CD22表达量是年轻小鼠的3倍!是个妥妥的衰老相关表型。表达CD22的小胶质细胞在年轻的大脑里几乎没有,但是在老年大脑中那就是满天繁星。

干扰素应答基因CD40是神经炎症的关键调控因子[3],在AD小鼠中,小胶质细胞的CD40表达升高,而经过40Hz光照治疗减少了小鼠的CD40表达,降低了小胶质细胞的炎症反应。

《自然》:AD免疫治疗突破!斯坦福大牛发现,抑制CD22可增强小胶质细胞吞噬活性,清除大脑有害蛋白,恢复小鼠认知能力丨科学大发现

研究人员对AD小鼠的神经元基因表达做了检测,不论小鼠接受过治疗与否,都有不少基因表达发生变化,表达增加的也有,表达减少的也有。

绿色:小胶质细胞;红色:CD22

与野生型小鼠相比,AD小鼠参与突触功能和细胞物质转运的基因表达减少,突触功能减弱,细胞内运输功能也受到抑制,最终促进了神经元的死亡。

红绿箭头为表达了CD22的小胶质细胞

而接受了光照治疗的小鼠,与未接受治疗的AD小鼠相比,涉及突触功能和细胞物质转运的基因表达上升,表现出40Hz光照对突触功能的保护作用。

把小胶质细胞和CD22分别用荧光标记之后,研究人员还发现,在小鼠的中枢神经系统中,似乎只有小胶质细胞表达CD22。

当然,不止有神经元的研究,小鼠的行为研究也是必不可少的。实验小鼠都进行了Morris水迷宫实验,以测试它们的空间定位能力、方向感和记忆能力。结果不出所料,接受过治疗的小鼠可以更加快速地记住泳池中的平台位置。

这就好办多了,抑制CD22,也不怕对别的细胞产生什么影响。

老实讲,蔡教授对于神秘40Hz的治疗效果,也是很惊讶的。我清楚地知道我们使用了多么严重的AD小鼠模型,她说,神经毒性蛋白在治疗和没有治疗的小鼠中的表达是完全相同的,但是经过治疗的小鼠却没有发生神经变性。[4]

研究人员给小鼠的大脑注射了CD22抗体和免疫球蛋白,评估它们的对小胶质细胞清除能力的影响。48小时后,与IgG相比,CD22抗体治疗显著增加了衰老小鼠小胶质细胞的吞噬能力,并且不会对年轻小鼠的中枢神经系统造成显著影响。敲除CD22基因可以起到同样的效果。

我没有看到过类似的状况,这太让人震惊了。能让蔡教授发出这样的惊叹,也足以看出40Hz拥有多大的神秘力量了。

在阿尔茨海默病模型小鼠和帕金森病模型小鼠中,CD22抗体的加入同样可以促进小胶质细胞的吞噬作用,不论是β淀粉样蛋白还是α突触核蛋白纤维,数量都明显减少,这二者分别是阿尔茨海默病和帕金森病的典型特征。

接下来,研究人员还想尝试更加严苛的AD小鼠模型,测试治疗效果。同时,用光和声音同时进行治疗的临床试验也已经开始。

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CD22抗体治疗使β淀粉样蛋白显著减少

同时,阻断CD22还可以能够“挽留”小胶质细胞的青春,帮助其维持稳态。给小鼠的大脑连续注射CD22抗体一个月,小胶质细胞的基因表达状况明显要比那些注射IgG或是未处理的对照组小鼠更“年轻化”,与海马体损伤有关的趋化因子表达量更少。

海马体受到了保护,时间就会对小鼠异常温柔了,即使年华老去,记忆力、学习能力都会好过未经CD22抗体治疗的小鼠。

总结起来就是,CD22是小胶质细胞吞噬作用的负调控因子,随着衰老而表达上调,抑制小胶质细胞的吞噬作用,导致“垃圾站”停工歇业,影响大脑正常功能。抑制CD22可以延缓衰老相关的功能减退和神经退行性疾病。

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想让时光慢些,唱歌不管用,CD22兴许管用

但是,CD22并不是个完全的反面角色。小鼠出生7天后,CD22就会在小胶质细胞中出现,防止小胶质细胞胡乱“开炮”,把那些没有发育完全的神经元也清理掉。但是,在衰老过程中,这种保护机制被错误地激活,反倒让髓磷脂碎片和“垃圾”蛋白占领了“高地”。

小胶质细胞

小胶质细胞是神经组织中唯一来源于中胚层的细胞。此细胞体很小,呈短棒状,伸出数支枯条样突起,突起表面粗糙,显有棘刺,分支少。胞核较小,约为5μm,形态不规则,可呈肾形、椭圆形或三角形,核染色质多。此细胞在中枢神经系统内分布较少。在灰质内多位于神经元胞体附近或在小血管周围,在白质内也可见到。

小胶质细胞具有多突触及可塑性的特点,为中枢神经系统内固有的免疫效应细胞,在中枢神经系统的生理过程中发挥着极其重要的作用。首先,小胶质细胞对于神经系统的正常发育是必需的。在大脑发育的早期阶段,约20%~80%具有长投射轴突的神经元发生凋亡并迅速被清除,激素、神经递质或分泌的蛋白质等细胞外信号可与神经元上的特异性受体结合,促进神经元的存活或启动神经元发生程序性细胞死亡,从而对中枢神经系统内神经元的数量进行调控。

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