癌症治疗转变思路休眠法或成主流

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癌症之所以可怕,很大程度是因为它的扩散和转移,使医生不能完全确定是否将恶性癌细胞杀灭干净。目前的抗癌药物往往针对原发性肿瘤,专注于生长速度比正常细胞快的细胞,但忽略了患者身体循环的转移细胞。如果药物无法在全身每一处都起作用,那么就很有可能出现漏网之鱼,躲过一劫的癌细胞会在另一处地方生根发芽。很多研究表明我们永远无法做到将癌细胞杀灭完全,因此,专注寻找使患者处于长期缓解状态的方法,研究中往往收获颇丰。

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现在,普渡大学的研究人员已经确定了一种可以帮助癌症保持在休眠状态的药物。首席研究员迈克尔温特说道,癌症细胞发展极快,以至于任何治疗方法在癌症细胞面前都会很快被识破,产生抵御机制。所以,癌症治疗中一个新兴的概念是不试图杀死所有癌细胞,但要尽量让它们处于一种不会产生任何症状的低状态,或者是休眠。

弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心的科学家可能已经发现了一种主要的方法,通过这种方法,癌细胞在生物体中未被发现,并获得了超过100万美元,用于研究在肿瘤休眠的特定状态下靶向和破坏细胞的新疗法的潜力。

许多化疗药物通过严重损害DNA来杀死癌细胞。然而,一些肿瘤可以通过依赖DNA修复途径来抵抗这种损伤,这种途径不仅可以使它们存活,而且还会引入有助于细胞对未来治疗产生抗性的突变。

因此,新的研究没有寻找杀死这些流氓旅行癌症细胞的方法,而是研究如何使它们处于不活跃的状态。在对患有乳腺癌的小鼠进行的测试中,研究小组发现一种名为fostamatinib的药物可以解决问题,它可以抑制一种存在于转移细胞中的名叫脾酪氨酸激酶的蛋白质。该药物现已被批准用于人类。

癌细胞通常从它们起源的器官迁移并隐藏在身体其他部位的不活动状态。这些细胞可以随时重新激活,并造成复发和转移性疾病的严重风险。一旦疾病蔓延,治愈癌症的可能性就会大大降低。

麻省理工学院和杜克大学的研究人员现在发现了一种可以阻断这种修复途径的潜在药物化合物。这种化合物增加了用顺铂杀死细胞并阻止诱变,这是我们阻止这种途径的预期,麻省理工学院美国癌症协会生物学研究教授,霍华德休斯医学研究所教授格雷厄姆沃克说。这项研究的资深作者。

研究人员通过外科手术切除了小鼠的主要乳癌肿瘤,并用生物发光蛋白荧光素酶对其进行标记,以此进行肿瘤检测。Fostamatinib被批准用于人类安全的事实,可以推动该技术的实现,保证转移细胞不会成为新的癌症。温特说,fostamatinib毒性很低,慢性疾病患者可以长期服用,因此它可以作为长达数年的锁定、阻滞方法的药物。而如果SYK在其他癌症中表达,让癌症细胞稳定休眠,则它的适用性将更广。

对于癌症进展的科学理解,肿瘤休眠仍然是一个更大的谜团;鉴定和杀死无活性的肿瘤细胞仍然是癌症治疗领域的突出挑战。

当他们用这种化合物和顺铂(一种破坏DNA的药物)治疗小鼠时,肿瘤比仅用顺铂治疗的肿瘤缩小得多。用这种组合治疗的肿瘤预计不会产生可能使它们具有耐药性的新突变。

然而,Massey正在进行的研究可能通过针对称为衰老的特定不活动状态的细胞进行靶向,为新型癌症治疗提供重要的新见解。该研究由David
Gewirtz博士领导,他是Massey发育治疗研究项目的成员,也是VCU医学院的药理学和毒理学教授。Hisashi
Harada,博士,Massey癌细胞信号研究项目成员,VCU牙科学院飞利浦口腔健康研究所副教授;和约瑟夫兰德里博士,梅西癌症分子遗传学研究项目成员,弗吉尼亚联邦大学医学院人类和分子遗传学助理教授。

顺铂作为至少十二种癌症的首选治疗选择,通常可以成功地破坏肿瘤,但它们经常在治疗后重新生长。研究人员表示,针对诱导这种复发的诱变DNA修复途径的药物不仅有助于提高顺铂的长期有效性,还有助于提高其他能够破坏DNA的化疗药物的长期有效性。

完全不清楚肿瘤细胞如何在体内存活数月或数年,只能打破休眠并导致复发性疾病,Gewirtz说。我们的研究表明,一种形式的肿瘤休眠可能是衰老,一种长期形式的生长停​​滞,可以通过化学药物和放射线在肿瘤细胞中被诱导。如果休眠的肿瘤实际上处于这种状态衰老可能会被敏感剂(一类正在研究的小分子,以确定它们是否能选择性地诱导衰老细胞的死亡)所消除。

我们正在努力使治疗效果更好,我们也希望在重复剂量下使肿瘤对治疗反复敏感,生物学副教授,麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员Michael
Hemann说。和该研究的资深作者。

细胞衰老长期以来被理解为DNA损伤反应,其中正常细胞停止分裂;然而,它在癌细胞中的作用在很大程度上是未知的溶血剂是被编程为在衰老状态下寻找并杀死细胞的药物。

杜克大学生物化学教授Pei Zhou和杜克大学化学教授Jiyong
Hong也是该论文的高级作者,该论文发表于6月6日出版的Cell。该论文的主要作者是前杜克大学研究生Jessica
Wojtaszek,麻省理工学院博士后Nimrat Chatterjee和杜克研究助理Javaria
Najeeb。

由Gewirtz领导并最近在生化药理学上发表的研究表明,通过化疗引起的衰老状态的乳腺癌和肺癌细胞能够最终在培养和小鼠中快速恢复和再繁殖。这一发现挑战了一种关于衰老癌细胞的普遍观念。

克服阻力

多年来人们普遍认为,衰老是一种不可逆转的增长逮捕形式,Gewirtz解释道。在过去的几年中,科学界已经开始接受这种情况并不一定如此,细胞可以从衰老中重新出现并产生肿瘤,肿瘤有时比原始疾病更具攻击性。

健康细胞有几种修复途径,可以准确地去除细胞DNA损伤。随着细胞变得癌变,它们有时会失去这些精确的DNA修复系统中的一种,因此它们严重依赖于称为跨损伤合成(TLS)的替代应对策略。

基于这些发现,Gewirtz在癌症研究中发表了一篇文章,建议衰老细胞在进一步研究中具有重要意义,旨在更好地了解肿瘤细胞如何逃避现有的癌症治疗并隐藏在休眠状态,并为新型癌症治疗方法的发展提供信息。

Walker多年来一直在各种生物体中研究这一过程依赖于专门的TLS
DNA聚合酶。与用于复制DNA的正常DNA聚合酶不同,这些TLS
DNA聚合酶基本上可以复制受损的DNA,但它们执行的复制不是很准确。这使得癌细胞能够在使用诸如顺铂的DNA损伤剂治疗后存活,并且它使得它们获得许多额外的突变,这些突变可以使它们对进一步治疗具有抗性。

If senescence is a form of tumor dormancy, then tumor cells that escape
from senescence and survive will, in some cases, be the source of
recurrent disease. Their elimination would provide a survival advantage
for patients with cancer, Gewirtz added.

因为这些TLS
DNA聚合酶确实容易出错,所以它们几乎对顺铂等药物诱导的所有突变负责,Hemann说。我们使用这些前线化学疗法已经非常成熟,如果它们不能治愈你,它们会让你变得更糟。

作为进一步探索这一概念的一种手段,Gewirtz,Harada和Landry从国家癌症研究所获得了一项为期五年,价值120万美元的R01拨款,用于研究溶血药物是否能够有效地消除衰老样肺肿瘤细胞以防止或在最不显着抑制癌症复发。他们将测试药物ABT-263(一种BCL-2抑制剂)在衰老状态下靶向和破坏细胞的能力,并试图确定BCL-2家族蛋白(调节细胞死亡的基因)的特定作用。关于休眠肿瘤细胞的破坏或保存。

Translesion合成所需的关键TLS
DNA聚合酶之一是Rev1,其主要功能是募集第二种TLS
DNA聚合酶,该聚合酶由Rev3和Rev7蛋白的复合物组成。沃克和赫曼一直在寻找破坏这种互动的方法,希望能够破坏修复过程。

尚不清楚免疫系统在维持治疗诱导的肿瘤休眠中起什么作用。

在2010年发表的一对研究中,研究人员表明,如果他们使用RNA干扰来降低Rev1的表达,顺铂治疗对小鼠的淋巴瘤和肺癌变得更加有效。当一些肿瘤生长回来时,新肿瘤对顺铂没有抗性,可以通过新一轮治疗再次杀死。

已经知道免疫系统有一段时间可以控制肿瘤的生长,兰德里说。目前尚不清楚癌症治疗及其诱导的衰老如何影响这种自然反应。它们可能对治疗诱导的休眠细胞的控制产生复杂的影响。

在证明干扰跨膜合成可能是有益的之后,研究人员开始寻找可以产生相同效果的小分子药物。在周某的带领下,研究人员对大约10,000种潜在的药物化合物进行了筛选,发现了一种与Rev1紧密结合的化合物,阻止其与Rev3
/ Rev7复合物相互作用。

该研究的主要目标之一是在不存在和存在溶血药物的情况下建立免疫应答对由化疗和放射引起的肿瘤细胞衰老的参与。

Rev1与第二个TLS
DNA聚合酶的Rev7组分的相互作用被认为是不可遏制的,因为它发生在Rev1的一个非常浅的口袋中,很少有特征容易使药物锁定。然而,令研究人员惊讶的是,他们发现了一种分子,它实际上与两个Rev1分子结合,每个末端各一个,并将它们组合在一起形成一个称为二聚体的复合物。这种二聚体形式的Rev1不能与Rev3
/ Rev7 TLS DNA聚合酶结合,因此不会发生跨损伤合成。

我们也希望建立一种消除非小细胞肺癌细胞的治疗策略,这些细胞有可能导致复发性疾病,Gewirtz说。

Chatterjee在几种类型的人类癌细胞中测试了该化合物和顺铂,发现该组合本身比顺铂杀死了更多的细胞。并且,存活的细胞产生新突变的能力大大降低。

因为这种新型的跨膜合成抑制剂靶向癌症细胞抵抗治疗的诱变能力,它可以解决癌症复发的问题,癌症继续从新的突变发展而来,共同构成癌症治疗的主要挑战,Chatterjee说。

强大的组合

然后Chatterjee测试了人类黑色素瘤肿瘤小鼠的药物组合,发现肿瘤缩小的程度远远超过单用顺铂治疗的肿瘤。他们现在希望他们的发现将导致进一步研究可能作为跨损伤合成抑制剂的化合物,以增强现有化疗药物的杀灭作用。

周在杜克大学的实验室正致力于开发可用于人类患者可能测试的化合物变体。与此同时,沃克和赫曼正在进一步研究药物化合物的作用,他们认为这有助于确定药物的最佳使用方式。

这是未来的主要目标,以确定这种联合疗法在哪种情况下特别有效,赫曼说。我们希望我们对它们如何起作用以及它们何时起作用的理解将与这些化合物的临床开发一致,因此当它们被使用时,我们将了解应该给予哪些患者。

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